論結腸給藥系統的藥劑學研究

摘要：難吸收的藥物分子在結腸內可提高生物利用度，主要由于結腸部位的吸收環境對藥物變化和強度影響要比在胃和小腸內小得多，此外，結腸對藥物具有較長的延遲時間和對藥物的高敏感性，這促進了難吸收藥物的吸收，這些優勢已經引起了國內外學者的極大興趣。為了藥物分子能成功的向結腸部位傳輸，避免胃腸道環境破壞，最后在結腸近端將藥物迅速釋放，國內外學者做了大量的研究。本文將對藥物分子傳輸到結腸的藥劑學方法進行綜述性介紹。

關鍵詞：給藥系統；結腸靶向；口服

1 聚合物包衣法

運用適當的聚合物對藥物進行包衣，可避免藥物在上部胃腸道的吸收。由于這類聚合物只在結腸內降解，所以藥物可完整地到達結腸。

1.1 pH- 敏感包衣法人體內胃腸道的 pH 逐漸升高，pH- 依賴系統利用的就是人體的這一生理特點。Markus 等開發了一種治療潰瘍性結腸炎的 5- ASA多單元（multi- unit）微丸系統。它經過制粒和滾圓工藝后用 pH- 敏感的 EudragitFS 30 D 包衣，以獲得在回盲瓣膜處的定位釋藥。研究發現，在 pH>7.5 的溶液中釋藥迅速，pH6.8～7.2 時藥物釋放符合零級動力學，pH<6.5 時無釋放。在人工模擬的禁食狀態的小腸近端溶液中研究發現既不是表面活性劑（牛黃膽酸鈉和卵磷脂）也不是離子強度的改變引起了藥物的釋放。與用精制的 Eudragit S 包衣的5- ASA 微丸和目前市場上已經注冊的治療潰瘍性結腸炎產品比較后發現，用新材料包衣的微丸系統的體外釋放曲線更符合潰瘍性患者的回腸和盲腸的 pH 曲線。

1.2可生物降解的聚合物包衣法 為了使口服藥物能在結腸定位釋放，人們已經開發了可被結腸微生物降解的聚合物材料，尤其是偶氮聚合物材料。Chavan 等合成了一種骨架中含有偶氮基團的氨基甲酸酯同系物，用于結腸定位系統。這個化合物的分子量很低，缺乏成膜和結晶性能。用接種乳酸菌基質作了此物質中偶氮鍵對微生物酶的反應敏感性，結果，薄膜衣被偶氮還原酶降解。

2 嵌入骨架法

2.1將藥物嵌入可生物降解聚合物和親水凝膠中在開發適合于結腸靶向給藥的多聚糖衍生物過程中最重要的就是其可生物降解性。天然聚合物在藥物傳輸領域中的應用也已引起了人們的重視，包括殼多糖、環糊精、軟骨素等都被研究用于結腸靶向藥物傳輸系統。一般而言，這類聚合物都易溶于水，所以要對它們進行交聯或疏水衍生化使其不溶于水。進行這些操作，最重要的就是聚合物分子中親水和疏水部分各自的最佳比例和游離的羥基數目。Tozaki 等研究了脫乙酰殼多糖對胰島素膠囊的結腸定位傳輸的作用，發現膠囊在胃和小腸中很穩定，但在大鼠結腸時卻可以被大鼠結腸中的微生物降解，這顯示出它有用于肽或非肽類藥物結腸傳輸的可能。硫酸軟骨素是一種粘性多聚糖，可以被大腸中的厭氧菌降解。由于硫酸軟骨素在水中的溶解度很大，這對結腸靶向給藥系統藥物制劑的設計帶來困難，但有文獻報道將其交聯解決了這個問題。報道中使用二環己基碳二亞胺作催化劑使軟骨素和 1，21- 二氨基正十二烷交聯，做成了吲哚美辛的骨架制劑。

2.2嵌入 pH - 敏感骨架 已經有報道擠出滾圓微丸技術已被用于結腸藥物傳輸的 pH - 敏感骨架微丸的制備。作者研究了三個獨立的變量（Eudragit S 的含量、檸檬酸含量和滾圓時間）對微丸大小尺寸、外形的影響，利用中央合成設計（central composite design）對藥物釋放進行了研究。Nykanen 等用布洛芬作模型藥物，Eudragit S 和 Aqoat AS- HF 作腸溶材料制備結腸定位釋藥系統。這一研究的目的是考察使用有機酸作輔料是否會影響藥物從腸溶骨架顆粒中的釋放速率。體外試驗得到的結論是即使制劑中有有機酸也會抑制藥物的釋放，體內試驗也證實了這一點。

3 生物黏附系統

生物黏附過程是將劑型和組織黏附在一起持續一段時間。這樣由于藥物與組織接觸的時間延長了，因此提高了局部藥物濃度甚至改進了難溶性藥物的吸收特征。利用這一特性，人們開發了結腸藥物傳輸制劑系統，這其中用了多種聚合物，如聚卡波沫、聚氨基甲酸酯以及聚乙烯和聚丙烯氧化物的共聚物。Kakolides 等以丙烯酸為主鏈與 DVAB（Figure 14）交聯成網狀結構。利用紅外光譜和核磁共振對這一系列的合成共聚物作了結構鑒定。利用熱分析手段研究了這些材料的熱力學性質，在人工胃腸液中研究了它們的溶脹行為。為了研究它們在胃腸道中的性狀，進行了體外降解和黏膜黏附（降解前和降解后） 試驗。

4 滲透控制藥物傳輸

OROS- CT（Alza Corporation）是一種口服結腸靶向釋藥系統，該系統可以是單室滲透單元，也可以由 5～6 個推 - 拉滲透單元組成，其中每個單元直徑為 4mm，裝載硬膠囊中。每個推 - 拉滲透單元中都包含一個動力層和一個藥物層，兩個層的外面都包有半透膜衣，藥物層的半透膜上開有一釋藥孔。口服后，膠囊迅速溶解，由于其外層包有腸溶衣，因而每個單元都不會從胃中吸收水分，因此也就沒有藥物釋放。當這些單元進入小腸后，在高 pH 環境中，包衣溶解。水分滲入到單元內，導致滲透膨脹室溶脹，并且生成可流動的凝膠。在膨脹室壓力的作用下，藥物從小孔釋放出來。該種方式的藥物釋放可以利用靶部位的一些特點像 pH或很高的酶活性來得到。用 pH- 敏感材料包衣的制劑，可以在結腸的 pH 環境下釋放。為了使藥物能非常準確的定位于結腸，通常用親水或疏水性聚合物和腸溶材料共同做成包衣材料。

5 延遲釋放系統

延遲釋放系統是根據胃的排空變動較大，而小腸的通過時間相對恒定或變化很小這一現象設計的。Gazzanija 等開發了一種多層包衣口服結腸定位系統，它的藥核外包了三層聚合衣。最外層包衣在 pH >5 溶解，然后溶解的是中間的腸溶溶脹層。有人在鹽酸地爾硫卓片芯外包上 HPMC 而制備了一種新的腸溶延遲釋放壓制包衣片（ETP）結腸定位給藥系統制劑。在 pH 1.2 和 pH 6.8 的溶液體外溶出試驗中發現這些片劑既有抗酸性又有延遲釋放的特點。為了弄清 ETP是否在胃腸道中發生了這種作用，便在 ETP 片外包上鹽酸去甲麻黃堿（PPA）（胃排空示蹤劑）后，給 beagle 犬口服。通過測定 PPA 和鹽酸地而硫卓在血漿中開始出現的時間來測定胃排空的時間和胃排空后的時滯。Sangalli 等用家兔評價了一種具有時間和 / 或定位釋放口服系統。系統的藥芯外包親水性溶脹聚合材料，這種材料可以提供較長的釋藥時滯。此外，在外層包上胃不溶性薄膜，就可避免胃排空時間的影響，利用相對恒定的小腸通過時間，就可以設計出所需的結腸定位系統。對含安替比林的片芯用流化床對其包腸溶和非腸溶衣。

參考文獻：

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[2]李少玲，屠錫德.口服控制釋放型給藥系統的發展趨勢和新途徑[J]. 中國現代應用藥學， 1985，02：30-34.編輯/哈濤