胰島素新型非注射給藥方法的研究

摘要：隨著新技術和新工藝的發展，胰島素非注射給藥系統的研究發展迅速，從而將給長期蒙受注射痛苦的糖尿病患者帶來福音。本文重點綜述了胰島素口服、鼻腔、肺部和口腔等非注射給藥系統的研究進展。

關鍵詞：胰島素；發展；非注射給藥途徑；糖尿病治療

作為第一個真正有效的抗糖尿病藥物，胰島素已經走過了80多年的歷程。胰島素（INS）是目前治療胰島素依賴型糖尿病（IDDM）的主要藥物，屬多肽類藥物，分子量大，半衰期短，脂溶性差，不易透過生物膜，長期以來一直以注射給藥為主，不僅用藥不便而且會出現注射部位炎癥，硬結等副作用及耐藥性。靜脈和皮下注射是胰島素最早、最經典的用藥途徑。目前Ⅰ型糖尿病和晚期的Ⅱ型糖尿病患者就是靠皮下注射胰島素來維持生命。而對于糖尿病患者發生急性并發癥（如酮癥酸中毒）或需要輸注葡萄糖時就必需在補液中加入胰島素，這樣既可以補充液體提供能量，又不致使血糖上升。

由于皮下注射有痛苦，靜脈注射又不適合患者血我使用，為此，國內外學者一直致力于INS非注射給藥劑型的開發與研制，如口服、鼻腔、肺部、口腔制劑等，并已在這些方面作出了一些成績。現就近年來的有關研究動態做一簡要綜述。

1口服給藥

游離的INS口服無效是由于①INS易被胃腸道中的酶水解失活，②INS 分子量大超過6000，很難透過胃腸道上皮細胞，③肝臟首過效應。因此需要對INS加以保護及促進吸收才能使口服成為可能。目前常用的技術手段和劑型如下。

1.1制成微囊、毫微囊或納米顆粒 Damage等報道分別給予大鼠口服12.5和50 In/Kg INS微囊，可分別降低血糖水平至50%～60%，達6 d和20 d。對糖尿病模型大鼠及糖尿病狗依次不同劑量一次口服氰基丙烯酸酯包裹的INS微囊，可維持1～3 w的降糖效果，INS可在小腸各部位吸收，其吸收大小順序為：回腸>空腸>12指腸>結腸。楊彩哲等[1]也報道給糖尿病大鼠一次口服120 In/Kg的氰基丙烯酸酯毫微囊乳液，給藥后第1d血糖下降，第2 d降至正常，維持正常血糖3 d，降糖幅度達90%。

張強等[2]用氰基丙烯酸酯包裹INS，制成INS毫微球，比較了INS溶液皮下給藥和INS毫微球口服的降糖效果，結果表明INS毫微球口服后降血糖速度低于皮下給藥，但作用持續時間較長，血糖水平相對較為穩定，相對生物利用度為7.58%。之后[3]又改進了配方，比較兩種INS毫微球的降糖作用，其生物利用度分別為27.8%和28.56%。毫微球增加INS吸收的機制已明確的有兩點：一是<500 nm的Np可以在腸道的派爾淋巴集結（peyer'spatches）中累積，并以完整的結構通過淋巴結集中的M細胞，將藥物釋放到循環中去，其次是由于INS分子結合于毫微球，INS受到NP的保護，與蛋白水解酶的接觸機會大大下降，從而增加了吸收的機會。

段明顯等[4]證明大部分INS分子（80%）是通過共價結合方式與形成的NP緊密相連，處于包裹顆粒的表面，對蛋白水解酶的降解有一定抵抗作用，且證明了包裹顆粒被消化道直接吸收的可能性。

1.2制成脂質體 修志龍等[5]將INS包封脂質體內，體外實驗INS與脂質體結合或混合后均能抗胃蛋白酶、胰蛋白酶和a-糜蛋白酶，小鼠口服用卵磷脂或磷脂酰肌醇包制的直徑為20～100 nm的INS脂質體后呈現的生物有效性約為皮下注射的50%。實驗表明卵磷脂-膽固醇（7∶2）配比包封INS降糖效果較好。

1.3制成乳劑、微乳 Cortes公司開發了INS微乳制劑，其水相中停駛INS及蛋白酶抑制劑，油相中停駛膽固醇，磷脂和游離脂肪酸，口服后藥物可被腸上皮細胞吸收，按1 Iu/Kg劑量給3例患者服用，血糖均明顯下降[6]。吳瓊珠等[7]將INS制成復乳，給小鼠灌胃進行降糖實驗研究，在3組糖尿病小鼠中，第1、2組分別給予701 Iu/Kg的復乳和INS水溶液，第3組皮下注射2.51 Iu/Kg的INS生理鹽水溶液，結果發現第1、2組在給藥后40 min內血糖差異顯著，且復乳組與注射組療效相當。孔艷[8]將50UINS與200 mg甘氨膽酸（SGC）、300 mg脂肪酸制成去溶劑化乳劑，給家兔口服結果顯示SGC與硬脂酸對INS的吸收有明顯的協同作用，且棕櫚酸的協同作用大于硬脂酸和脂肪酸。

1.4結腸定向給藥 Saffran等選用能被結腸微生物降解的偶氮化合物對胰島素微丸進行包衣，并加入水楊酸類做吸收促進劑，結果發現，微丸口服后可有效避免胃及小腸的酶破壞，順利進入結腸上部，衣層降解藥物釋放吸收，并產生明顯的降糖作用[15]。

1.5增加口服INS制劑吸收的措施 可通過包腸溶衣（Eudragit L-100），加蛋白酶抑制劑（如膽酸鈉）和黏膜促吸收劑（10%的水楊酸鹽），提高生物利用度。

2鼻腔給藥

鼻黏膜內血管豐富，黏膜上蛋白酶含量也比胃腸道中的少，減少了INS被酶破壞失活，提高了藥物的生物利用度。許多藥動力學研究表明鼻黏膜吸收INS的機制與體內內源性的INS釋放極為相似，為鼻腔INS給藥提供了理論依據。

鼻腔給藥需要加入吸收促進劑，如膽酸鹽、月桂醇酯等才能增加吸收效果。這些吸收促進劑可暫時改變鼻腔黏膜的通透性，從而提高藥物吸收率。William等以牛磺二褐霉酸鈉為吸收促進劑，制成的INS滴鼻液、液體噴霧劑及粉末氣霧劑相對同劑量靜脈給藥的生物利用度分別為5.7%、37.4%、37.8%。認為粉末氣霧劑是最佳劑型，其達峰時間為5～15 min，維持療效90 min，且粉末的固體狀態有利于INS的化學穩定性。

陳春霞等[9]以1%甘珀酸鈉為吸收促進劑，制成INS氣霧劑給糖尿病大鼠鼻腔給藥，60 min血糖下降約50%，并維持療效達3 h。劉素筠[10]以氮酮為透皮促進劑，大鼠鼻黏膜給予停駛1%氮酮的INS溶液均有顯著降糖作用，說明氮酮可促進INS透過鼻黏膜屏障，且降糖作用持續時間長。

Schipper等發現DM-β-CD對INS溶液在兔和大鼠鼻腔給藥的促進性有顯著不同，大鼠給藥出現了顯著的INS吸收，并伴發有強烈的低血糖反映，而在兔身上則表現不明顯，說明β-CD衍生物對不同物種表現出不同效應。另一方面當鼻腔給予含DM-β-CD的粉末劑時，兔的血糖濃度最大降低50%，粉末給藥絕對生物利用度是13.4%，而溶液劑為1.1%。

Pollion等發現皂樹皂甙及其衍生物也有促進INS大鼠鼻腔吸收的作用，而且這種作用是劑量依賴性的。Takenaga等發現當INS與苯乙烯磺酸鈉陰離子型樹是或苯乙烯-二乙烯苯聚合物非離子樹脂混合后兔鼻腔給藥，呈現出吸收增強的作用，而聚丙烯非離子樹脂和考來烯胺陽離子樹脂不具有促吸收作用。

Ando等發現豆甾醇混合物（SS）和類固醇糖苷混合物（SG）分別對INS的兔鼻腔吸收也有促進作用。體外研究表明SS和SG對兔鼻腔黏膜的脂質有一定作用。Callens等考察了鼓式干燥蠟質玉米淀粉（DDWM），麥芽糖糊精和Carbopol 974p不同配比對INS兔鼻腔黏膜吸收的影響。結果表明，在制得的INS粉末中DDWM（5%）和Carbopol 974p（10%）促吸收效果最好，而且隨Carbopol 974p的含量下降，促吸收效果也下降。目前，美國已有INS鼻用制劑上市，商品名為Nazlin和Zorolin Nasal。

3肺部給藥

肺泡的總面積大，肺泡壁很薄，通透性良好，蛋白酶活性低于胃腸道，不存在首過效應，所以經肺吸收可能成為大分子藥物吸收入全身循環的一條途徑。但同時肺部給藥也存在一些問題，比如需要特殊的給藥裝置，給藥劑量和實際吸入劑量不準確，長期使用對肺部的安全性問題一直未受重視等。目前已報道的多種肺內給藥系統，如脂質體，微球等，因脂質體主要由磷脂組成，而磷脂是肺泡表面活性劑的重要組成部分，所以脂質體特別適合于肺內控釋給藥。

沈贊聰等[11]研究了以氰基丙烯酸樹脂為載體的INS微球（INS-NP）經大鼠肺部給藥后的降血糖作用。其肺給藥的相對生物利用達到59.2%，與INS溶液相比，INS-NP經大鼠肺部給藥后能明顯延長其血糖下降時間，作用時間達12h以上，有顯著的緩釋作用。

4口腔給藥

在San Francisco舉行的2000年Drug Delivery System會議上，加拿大Generex公司報道的胰島素口腔噴霧劑引起了廣泛的關注。該制劑經口腔噴霧后，通過口腔頰側的粘膜吸收，10min內胰島素開始起效。目前該制劑正在美國和加拿大進行臨床試驗，下一步的臨床試驗擬于今年底在英國和意大利進行。該制劑雖尚未得到FDA的批準，但據稱已經收到FDA較有利的答復。Generex公司申報的商品名在美國將為Oralgen，在加拿大則為Oralin.

5經眼給藥

滴眼劑是一種簡便易行的劑型，INS主要通過眼結膜和鼻淚管黏膜吸收進入體循環而達到降糖效果。一般眼內容量少，INS作用時間短，生物利用度低，因此人們致力于研究能INS作用時間的滴眼劑，并選擇刺激性小滴眼劑。Yung等選用生物相容性好，理化性質穩定且可生物降解的明膠海綿作骨架制成INS眼內給藥裝置，該裝置含5 mg INS和20 ug的Brij-78作吸收促進劑，經兔眼給藥后，2 h血糖下降約50%～62%，且維持時間達4～6 h，是普通滴眼劑的10倍。

6結論

近年來，對INS的非注射途徑給藥研究雖取得一些進展，但面臨的困難仍然很多，黏膜吸收促進劑的選擇及如何降低刺激性仍是個問題。而且目前為止，報道的生物利用度最高為59.2%，相對來說較低，因此在這方面尚無突破性的進展，還需進一步深入研究開發，尋找合適的給藥途徑及劑型。

參考文獻：

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編輯/肖慧