肺炎鏈球菌疫苗的研究

摘要：肺炎鏈球菌是細菌性肺炎的主要致病菌，當機體自身狀態改變或伴有其他疾病時，肺炎鏈球菌可以發展為侵襲性疾病導致中耳炎、細菌性大葉肺炎、腦膜炎、菌血癥等疾病。

關鍵詞：蛋白質疫苗；肺炎鏈球菌；免疫原性

肺炎鏈球菌是廣泛分布于自然界的一種條件致病菌，黏附于人的鼻咽部，能夠引起世界范圍內的細菌感染性疾病，幼兒、老人及免疫力低下者為高危人群。據報道全球每年大約有120萬人死于肺炎鏈球菌性肺炎[1]，在發展中國家，無癥狀鼻咽帶菌者非常普遍，每年約有500萬5歲以下的兒童死于肺炎鏈球菌引起的腦膜炎[2]，但目前使用的疫苗多為型特異性多糖疫苗，難以覆蓋所有血清型，且免疫原性較弱，疫苗價格高，因此以蛋白為主且覆蓋型別廣泛的疫苗已出現并進入臨床試驗階段。

1肺炎鏈球菌莢膜多糖疫苗

莢膜多糖是人體中第一個被發現表現出抗原性的非蛋白類物質，是肺炎鏈球菌主要的毒力因子。莢膜多糖疫苗能刺激特異性抗體的產生和補體的活化，從而介導調理吞噬作用，并且通過中性粒細胞和其他吞噬細胞破壞入侵的肺炎鏈球菌，但是對于2歲以下的嬰幼兒，由于其免疫系統發育不完善，很難激發抗體應答產生保護性IgG抗體，即使產生了，在免疫數月內也會迅速降低，再次免疫后也無記憶反應，不能對肺炎和侵襲性疾病進行預防。

2肺炎鏈球菌多糖-蛋白結合疫苗

自上世紀80年代起，美國便開始了肺炎鏈球菌多糖與蛋白結合疫苗的研制。目前，已成功研制出7價肺炎鏈球菌結合疫苗，其接種對象主要針對2歲以下的嬰幼兒，該研制過程使用了運載蛋白如流感嗜血桿菌蛋白D、腦膜炎奈瑟球菌外膜蛋白復合物、白喉毒素的無毒變株、白喉及破傷風類毒素等，提高了疫苗的免疫原性。但是研究表明該種疫苗可能存在莢膜血清型轉換的現象，引起非疫苗型的肺炎鏈球菌性疾病增加。另外，該疫苗的制備過程復雜、成本價格高，在不同人群中免疫效果也不同，應用中需要根據不同的情況進行嚴格的篩選。

3肺炎鏈球菌蛋白質疫苗

隨著對肺炎鏈球菌致病機制的深入研究，其與多糖疫苗相比具有以下幾種優勢：對所有年齡組的人群都能產生保護作用，并誘發免疫記憶；運用高保守的蛋白質疫苗接種，可以產生非血清型依賴的的保護作用；生產成本低，能夠在發展中國家大規模普及使用。目前有多種肺炎鏈球菌表面的蛋白正在研究中，以下幾種成為了研究焦點。

3.1肺炎鏈球菌表面蛋白A肺炎鏈球菌表面蛋白A（PspA）是肺炎鏈球菌最重要的毒力因子之一，所有臨床分離的肺炎鏈球菌中均發現其存在。PspA具有較好的免疫原性，重組的PspA第一期臨床實驗發現其產生的抗體能夠與異種的PspA發生交叉反應，可預防經腹膜注射肺炎鏈球菌小鼠的感染。繼續優化PspA抗原作用途徑，探索其保護機制是PspA成為疫苗的前提條件[3]。

3.2肺炎鏈球菌表面黏附素A肺炎鏈球菌表面黏附素A（PsaA）被認為是肺炎鏈球菌的黏附分子，具有種特異性。PsaA蛋白是一種遺傳上高度保守的表面結合脂蛋白，90個血清型均可擴增出psaA基因，有較好的免疫原性。經Sampson等[8]研究表明在肺炎鏈球菌寄居鼻咽部并引起下呼吸道疾病過程中，PsaA主要起黏附作用，肺炎鏈球菌表面存在與否直接影響到肺炎鏈球菌的致病性。由于PsaA具有的特性使其成為研究熱點之一，但仍有許多問題需要不斷完善，隨著研究的深入，PsaA將在肺炎鏈球菌性疾病的預防中發揮越來越重要的作用。

3.3溶血素溶血素是肺炎鏈球菌產生的巰基激活毒素[4]，能夠溶解細胞、活化補體，能夠溶解真核細胞，妨礙細胞和免疫系統可溶性分子的功能。此外，它還抑制支氣管黏膜纖毛的運動。所以，溶血素被認為是一種重要的毒力因子[5]，在肺炎鏈球菌引起炎癥反應時起著重要作用。對患者的前瞻性分析發現血清中含有抗溶血素抗體的患者發生菌血癥的概率就會降低[6]，此研究結果表明溶血素將有可能成為肺炎鏈球菌蛋白疫苗的抗原位點。

除了上述幾種蛋白外，還有多種肺炎鏈球菌相關蛋白在動物實驗中都表現出不同程度的保護作用，有望成為肺炎鏈球菌蛋白疫苗的組成部分。隨著研究的不斷深入，毫無疑問蛋白質疫苗將會取代目前使用的多糖和多糖結合疫苗。

總之，新的組分和可供選擇的方法將成為未來候選疫苗的發展需要。莢膜多糖疫苗和多糖-蛋白結合疫苗存在著一定的弊端，伴隨著肺炎鏈球菌新的毒力蛋白的不斷發現，各種蛋白質的組合方式和作用途徑的優化，我們希望能夠盡早研制出防止肺炎鏈球菌感染的蛋白疫苗。聯合疫苗、活疫苗、DNA疫苗也已經開始研究探索。要發展更為有效的肺炎鏈球菌疫苗還需要加強肺炎鏈球菌血清型流行病學和耐藥菌株的檢測，同時對其致病機制和抗體保護機制的不斷深入研究開發出有臨床價值有效疫苗。

參考文獻:

[1]Sampson JS， Furlow Z， Whitney AM， et al. Limited diversity of Streptococcus pneumoniae PsaA among pneumococcal vaccine serotypes[J].Infect Immun，1997，65:1967-1971.

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[3]D Bogaert，R de Groot，P W M.Hermans.Streptococcus pneumoniae colonization: the key to pneumoncoccal disease.[J].The Lancet infectious Diseases，2004，4:144-154.

[4]Sampson JS， Furlow Z， Whitney AM， et al. Limited diversity of Streptococcus pneumonia psaA among pneumococcal vaccine serotypes[J].Infection and Immunity，1997，65(5):1967-1971.

[5]Boulnois GJ. Pneumococcal proteins and the pathogens of disease caused by Streptococcus pneumoniae [J].Gen Microbiol，1992，138(2):249-259.

[6]Bogaert D， PW Hermans. Molecular epidemiology of pneumococcal colonization in response to pneumococcal conjugate vaccination in children with recurrent acute otitis media[J].The Lancet infectious Diseases，2005，43(1):74-83.

編輯/孫杰