齊墩果酸骨架緩解片釋藥影響因素的分析

摘要：目的 探討齊墩果酸骨架緩解片釋藥影響因素。方法 采用羥乙基纖維素為緩釋骨架材料， 對影響釋藥因素， 如羥乙基纖維素的黏度與用量、粘合劑的種類、潤濕劑的濃度、制備工藝等進行考察。結果 羥乙基纖維素的黏度越大，釋放度越減少; 用量增加， 其釋放度逐漸減少，不同種類的粘合劑對緩釋片的釋藥有影響；潤濕劑的濃度、片劑的硬度、制備工藝對釋藥無明顯影響。結論 羥乙基纖維素的黏度、用量、粘合劑的種類對緩釋片的釋藥有影響。

關鍵詞：齊墩果酸；骨架緩解片；釋藥

齊墩果酸屬五環三萜類化合物，是一種廣譜抗變態反應藥，和良好的免疫調節劑，對抑制腫瘤、降低轉氨酶，降低血糖和增強機體免疫功能等方面有很好的效果，因此常用于防治肝炎、肝硬化。目前我國臨床用藥劑型主要有齊墩果酸片劑和膠囊， 服藥次數多，藥物的溶出速率慢，其生物利用度稍差。為方便患者服藥， 減少血藥濃度的峰谷現象，所以考慮將齊墩果酸制成緩釋片。筆者以羥乙基纖維素為緩釋材料，探討對影響藥物從羥丙基甲基纖維素骨架片中釋放的因素進行考察。

1儀器與試藥

高效液相色譜儀(德國);19沖旋轉式壓片機(上海天琪制藥廠); 2RS-8G型智能藥物溶出儀(北京北研科儀儀器有限責任公司);齊墩果酸原料藥(四川華康藥業有限公司); 齊墩果酸標準品（中國藥品生物制品檢定所); 羥乙基纖維素(上海化學試劑公司);乙基纖維素(山東美凱化工有限公司);交聯聚維酮(上海化工材料)，乳糖(上海試劑一廠); 淀粉(山東愛華實業有限公司); 硬脂酸鋅(山東有和助劑公司)。

2結果

2.1齊墩果酸緩釋片的制備分別稱取齊墩果酸50 g、羥乙基纖維素50 g、乳糖和淀粉各20g， 混合均勻，加入適量70%乙醇， 攪拌均勻， 干燥， 整粒過篩，加入適量硬脂酸鋅混勻， 壓片。

2.2體外釋放度方法釋放遞質為0.5%磷酸二氫鈉溶液900mL， 溫度為37℃，分別于2、6、12h取樣10mL， 濾過， 取濾液20uL注入液相色譜儀。另取適量齊墩果酸對照品， 精密稱定， 用甲醇溶解稀釋， 同法測定。按外標法計算每片在不同時間的累積釋放度。

2.2.1色譜氣象條件色譜柱為（4.5mm×250mm，5um);流動相為磷酸鹽緩沖液-甲醇（9:1）;檢測波長為 210 nm;柱溫為30℃。

2.2.2線性關系考察稱取齊墩果酸標準品11.0mg，放10mL量瓶中， 用甲醇溶解并定容， 分別移取0.2， 0.5， 1.0， 1.5， 2.0， 2.5， 3.0mL置50mL量瓶中， 用0.5%磷酸二氫鈉溶液稀釋， 搖勻，測定峰面積。回歸方程為: 峰面積（A）=0.149 C（濃度）+ 0.0593， r= 0.9999，表明齊墩果酸在4.1～65.0mg/L濃度范圍內線性關系良好。

2.2.3穩定性實驗取55 mg/L溶液， 在上述色譜條件下， 連續進樣5 次，峰面積為0.85% 。取55 mg/ L溶液，室溫下分別放置0， 1， 2， 6， 8， 12 h 后進樣，峰面積為0.95%。

2.2.4回收率實驗配制相當于釋放度為20%，50%，100%的樣品溶液各3份， 按外標法進行測定， 其平均回收率為100.32%，峰面積為1.19%。

2.3不同因素對釋藥速率的影響

2.3.1羥乙基纖維素用量選用3種不同黏度的羥乙基纖維素， 即E100， E4M 和E15M， 用量分別為片質量10%， 20%， 30%， 其他輔料相同， 按照以上程序制備緩釋片， 測定釋放度，見圖1。羥乙基纖維素的黏度與含量對緩釋片的釋放速度有很大影響，黏度越大，釋放度越減少;用量增加，其釋放度逐漸減少。

圖1羥乙基纖維素黏度與含量對釋放度的影響

2.3.2粘合劑的種類按照以上方法，選擇90%乙醇，5%丙基纖維素乙醇溶液， 10%聚維酮乙醇溶液為粘合劑，制備緩釋片，測定釋放度，見圖2。10%聚維酮乙醇溶液釋放度最大，5%丙基纖維素乙醇溶液次之，90%乙醇溶液又次之，說明不同種類的粘合劑也是釋放度的影響因素。

圖2不同種類的粘合劑對體外釋放度的影響

2.3.3潤濕劑的濃度選擇濃度為50%，60%，70%的乙醇溶液作為潤濕劑，按照上述方法制備緩釋片。結果發現濃度乙醇對藥物釋放度無影響。

2.3.4制備工藝分別采用粉末直接壓片法和潤濕劑濕法制粒壓片，測定釋藥速率，結果表明粉末直接壓片法釋放速度較快。

2.3.5片劑硬度分別壓制硬度為6，8，10kg/mm2齊墩果酸緩釋片，測定不同硬度緩釋片的釋放度，結果表明硬度對釋放度無影響。

3討論

3.1緩釋材料的選擇骨架緩釋片是緩釋制劑的重要組成部分，骨架緩釋片的材料有親水凝膠、溶蝕性骨架等。乙基纖維素是纖維素鏈中的部分羥基被乙氧基取代的纖維素衍生物， 是常用的不溶性骨架材料。有資料認為乙基纖維素對難溶性藥物的阻滯作用較強，因此制成骨架材料釋藥速度非常慢[1]，但是本研究觀察與文獻不同。研究顯示，羥乙基纖維素的黏度與含量對緩釋片的釋放速度有很大影響，黏度越大，釋放度越減少;用量增加，其釋放度逐漸減少。王晉[2]等研究也證明用量與釋放度有關。高黏度羥乙基纖維素水化速度快， 吸水能力強， 形成的凝膠層黏度大， 因而藥物通過凝膠層的擴散慢，對片芯的保護作用強[3]。但黏度越高，藥物的后期釋放可能不完全，因此選擇E4M 作為骨架材料。

3.2粘合劑的選擇研究顯示，10%聚維酮乙醇溶液釋放度最大，5%丙基纖維素乙醇溶液次之， 90%乙醇溶液又次之，乙醇遇水容易分解，隨著乙醇濃度的增大，濕潤后所產生的粘性降低，但是由于羥乙基纖維素本身有黏性， 所以選用乙醇為潤濕劑。陳慶華等[4]以不同粘度規格的羥乙基纖維素為材料制備緩釋鹽酸苯丙醇胺樹脂，體外溶出試驗證明緩釋度與粘度有關。

3.3片劑硬度的選擇研究顯示，不同硬度緩釋片的釋放度無差別，顯示硬度對釋放度無影響。可能是壓力的改變僅僅使骨架片的曲率和孔隙率發生變化的原因[5，6]。

3.4潤濕劑濃度的選擇研究顯示，潤濕劑濃度不同，制備工藝不同，藥物釋放濃度均無明顯影響，但由于乙醇濃度過高，有可能影響工業生產的安全，而濃度太低時，制出的緩釋片表觀不細膩，因此選用70%乙醇。

參考文獻：

[1]劉亞妮，劉婧，蘇玉永，等.齊墩果酸骨架緩釋片釋藥影響因素的考察[J] .醫藥導報，2009，28（4）：436-437.

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[3]李穎，王佳苗，南寧，等. 馬來酸曲美布汀緩釋片體外釋藥影響因素的考察[J]. 沈陽藥科大學學報， 2006， 23(8): 488-491.

[4]陳慶華，矍文，聞萍，等. 乙基纖維素作為包衣材料在緩釋鹽酸苯丙醇胺樹脂上的應用[J] .中國藥學雜志，1998，3(1):25-29.

[5]詹琳， 易以木. 熊果酸緩釋片的制備與釋藥性考察[J].醫藥導報， 2008， 27(5):587- 588.

[6]岳紅坤， 劉昊旻， 曹德英. 阿西美辛緩釋片的研制及釋藥因素考察[J].中國藥業， 2005， 14(8):55-56.

編輯/哈濤