卵巢癌發病新說及治療進展

摘要：卵巢癌是女性生殖器官三大癌癥之一，發病率排第三位，但病死率擺在首位。由于其病因不明，早期缺乏典型癥狀和成熟的早期診斷，有\"兩個70%\":超過70%的患者診斷時為晚期，大約70%的患者2年內復發，治愈率較低，5年生存率低于20％。因此，近年來國內外眾多學者致力于卵巢癌研究，對卵巢癌的細胞起源、 分級分型和治療產生了較大變化，已經取得了肯定的研究成果。

關鍵詞：卵巢癌；二元論模型；卵巢外起源；治療

1 卵巢癌新說

1.1發病模式新說卵巢癌的\"二元論模型\"理論[1]，將卵巢癌分為I型和Ⅱ型，而I型癌與Ⅱ型癌的發生是由不同的遺傳學物質改變所決定的。

卵巢I型癌：I型癌在病理形態上具有連續性。起病緩慢，常有前驅良性卵巢腫瘤，經歷特定基因突變為交界性腫瘤，然后發展成低級別惡性腫瘤。對化療不敏感，但病情發展經過緩慢，發病時臨床期別早，預后較好。

致I型癌發病的突變基因因組織學類型的不同而不同①低級別漿液性癌，很少發生P53的突變，大約60%的病例發生BRAF、KRAS、ERBB2的突變。②低級別子宮內膜樣癌，多發生Wnt信號途徑的突變：CTNNBl、PTEN、PIK3CA的突變[2]。③透明細胞癌，是唯一發生PIK3CA激活突變的腫瘤[3]。④黏液性癌，超過50%的病例發生KRAS突變。并有研究發現，BRAF或KRAS突變是低級別卵巢癌前的突變，交界性腫瘤中即可檢測到，而在良性腫瘤中不顯示。

卵巢Ⅱ型癌：Ⅱ型卵巢癌對化療敏感，無前驅演化過程，病情發展經過迅速，轉移快，預后較差。

Ⅱ型癌在分子遺傳、形態學上具有一定的共性，均具有乳頭狀、腺樣或實性結構，并可發現胞漿透亮的腫瘤細胞；突變基因多發生P53的突變，很少發生BRAF、KRAS、ERBB2、CTNNBl、PTEN、PIK3CA的突變。即I型癌和Ⅱ型癌細胞起源可相同，若BRAF或KRAS發生突變，腫瘤將由良性、交界性逐步進展為I型癌（低級別癌）；而若P53發生突變，則迅速啟動癌變，經過短暫上皮內癌過程，即發展為Ⅱ型癌（高級別癌），充分體現了腫瘤的異質性。

1.2 細胞外起源新說上皮性卵巢癌占卵巢惡性腫瘤85~90%，一直認為其來源于卵巢生發上皮，生發上皮來源于體腔上皮。但近年來，有學者提出\"大多數上皮性卵巢癌實際為繼發性腫瘤，起源于卵巢以外臟器細胞，組織學類型不同，腫瘤的起源、發病機制不同\"的新說：漿液性癌細胞起源于輸卵管上皮，子宮內膜樣癌與透明細胞癌均起源于異位子宮內膜，黏液性腫瘤及勃勒那氏腫瘤均起源于輸卵管一間皮聯合處的微小移形細胞。

2 卵巢癌治療

關于卵巢癌治療，現治療要點仍是手術為主、化療為輔。根據臨床經驗總結，對手術的規范性和徹底性，以及手術與化療的合理配合提出新要求。盡管如此，70%的卵巢癌患者5年內死于腫瘤復發及化療耐藥，為此，學者通過除手術及放化療傳統治療之外其他方法治療能延長患者生命。

2.1手術治療

2.1.1早期卵巢癌的全面分期手術和再分期手術：2013NCCN指南指出：\"卵巢癌分期手術治療方案為剖腹探查+全子宮及雙附件切除術+全面的分期手術，包括盆腔及腹主動脈旁淋巴結+大網膜+闌尾切除。但對有生育要求的年輕患者，經過患側附件切除+全面的分期手術，確定腫瘤局限于一側卵巢時 (ⅠA 或ⅠC)，所有分化，都可以保留子宮和健側附件以保留患者的生育功能\"。崔恒[4]等提出對疑似I期的卵巢癌患者，尤其是可能不需要化療的低、中危患者或疑有殘余病灶的患者，初次手術未能做到全面分期，應該考慮再分期手術，實現全面分期。

2.1.2晚期卵巢癌初次腫瘤細胞減滅術Ⅱ ~ Ⅳ期患者需行腫瘤細胞減滅術，該術式可能包括盆腹腔各臟器的全部或部分切除，甚至可能包括鎖骨上淋巴結切除術、胸腔穿刺引流術、孤立的皮膚轉移病灶切除術等Ⅳ期卵巢癌的手術。要求盡力切除可見的肉眼病灶，達到殘留病灶直徑 <1 cm。近年來，隨著對腫瘤細胞減滅術作用認識的提高和手術技巧進步，腫瘤細胞減滅術的滿意率平均可達45．5％~62．5％．甚至有報道由婦科腫瘤專家進行的腫細胞減滅術滿意率能達到9l％[5]，因而有學者提出應由滿意的腫瘤細胞減滅術(能達到75％以上）的醫療機構接診晚期卵巢癌患者。

2.1.3新輔助化療后腫瘤細胞減滅術對不適合接受手術的Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者，可先行\"新輔助化療\"后行\"初次間歇性腫瘤細胞減滅術\"。有資料顯示新輔助化療后3年生存率為80.4%，5年生存率為58.8%，近期有效率達100%[6]。對經過\"基本術式\"即切除至少雙側附件及全部或部分大網膜后的Ⅱ～Ⅳ期患者，可以化療3~6個療程后進行徹底的腫瘤細胞減滅，稱為\"間歇性腫瘤細胞減滅術\"。\"間歇性腫瘤細胞減滅術\"是否延長患者的生存尚無定論。

2.2化療 化療是基于鉑類為主聯合化療，鉑和紫杉醇為一線化療方案黃金方案，常用的靜脈化療，也可以使用靜脈腹腔化療。有些學者提出：腹腔化療能與腫瘤細胞直接接觸，提高局部藥物濃度，以殺死腫瘤細胞；腹腔用藥有不先經肝臟代謝、增加并延長藥物直接接觸腫瘤、干擾腹腔內環境藥效及時間；術后腹腔化療，腹腔化療可以通過微淋巴管的藥物吸收起到抗腫瘤作用[7]，故腹腔內化療結合靜脈化療已成為卵巢癌術后輔助治療理想的治療途徑，可以延長患者的生存時間。

2.3放射治療卵巢癌具有種植轉移特性，放療的輻射范圍必須包括一些正常組織，其副作用是持久的和不可逆轉的，且多數卵巢癌對放療不敏感，因此，放射治療僅用于姑息性、局部治療很晚期、復發性或難治性卵巢癌[8]。

2.4卵巢癌激素治療 卵巢癌為激素依賴型腫瘤[9]，激素治療對于晚期或復發性卵巢癌患者有一定療效，而且毒性反應小，可作為卵巢癌的鞏固治療。下丘腦一垂體一卵巢軸釋放類固醇激素及其受體在卵巢癌的發生和發展起著重要的作用[10]：促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）和拮抗劑（如亮丙瑞林）對治療難治性卵巢癌有一定療效。Saleh-Abadv[11]等最近發現一種新的GnRHa．對卵巢癌細胞增殖有抑制作用。最近的研究表明，米非司酮作為抗孕激素藥物，對卵巢癌的治療也有影響，Freeburg等[12]發現，低劑量米非司酮可抑制卵巢癌細胞生長．高劑量可誘導細胞凋亡，且與細胞對鉑類敏感性無關。Niwa等予化療聯合醋酸甲羥孕酮結果發現，能延長無進展生存期和總體生存期，改善預后。

2.5 靶向治療 所謂靶向治療是指針對腫瘤組織與正常組織的區別給予特定的治療，從而達到更好的療效和減少不良反應，成為傳統手術治療和化療的有力補充，成為當今卵巢癌治療的新趨勢。

2.5.1單克隆抗體(Mab)治療 腫瘤細胞表面存在一些與正常細胞不同的抗原及受體。應用單克隆抗體靶向給予抗癌藥物能夠特異性結合腫瘤表面分子、抑制腫瘤血管生成、阻滯腫瘤的生長和轉移；形成抗原一抗體復合物，引起抗獨特型抗體的免疫反應應答，增強治療的針對性，減少治療的全身毒性。抗血管內皮生長因子(VEGF)的單抗-貝伐珠單抗應用在卵巢癌的治療中明顯的抗腫瘤功效和較低的毒性[13]。抗表皮生長因子受體(EGFR)的)的單抗-帕妥珠單抗對多多重治療失敗的卵巢癌的耐受性良好，無進展生存顯著延長[14]。CAl25單克隆抗體-鼠源性單克隆抗體通過特異性地結合CAl25抗原介入免疫應答反應，形成免疫復合物，從而抑制腫瘤生長，秦清榮[15]認為CAl25單克隆抗體給卵巢癌術后復發及化療耐藥患者的治療帶來新的希望。

2.5.2基因治療①抑癌基因．P53基因是一個重要的腫瘤抑制基因，在腫瘤細胞內轉導野生型P53能誘導腫瘤細胞停滯、促進其凋亡、抑制腫瘤血管生長，還能通過細胞轉導和免疫調節功能發揮\"旁觀者效應\"殺滅腫瘤細胞。PTEN基因是新發現的抑癌基因，具有脂質磷酸酶和蛋白磷酸酶兩種活性，能抑制絲氨酸／蘇氨酸激酶Akt活性，進而上調細胞生長周期的激酶生長因子P27Kipl，干擾細胞生長信號，阻滯細胞于G，期，誘導細胞凋亡，卉娟等[16]證實PTEN基因可逆轉對順鉑耐藥的人卵巢癌細胞。②自殺基因 自殺基因治療的原理是將一些病毒或細菌基因組中的特殊的轉換酶編碼基因導入腫瘤細胞，特殊的轉換酶使對正常細胞無毒或低毒性的藥物前體在腫瘤細胞中轉變為具有殺傷作用毒素，特異性地殺死腫瘤細胞。目前，單純皰疹病毒胸苷激酶(HSV-tk)／更昔洛韋(GCV)自殺基因系統和CD／5一氟尿嘧啶(5一FU)自殺基因系統研究較多，聯用兩個自殺基因，利用其互補性，對卵巢癌細胞殺傷作用最佳。 ③多重耐藥(MDR)基因：大約50%到70%的卵巢癌有多重耐藥性。抑制MDRl的表達，可增加腫瘤細胞內化療藥物濃度，也可增加細胞對藥物的敏感性[17]。Rein等[18]證實以腺病毒為載體的AD5／3MDRlEl對化療耐藥的卵巢癌細胞有明顯的溶瘤作用，與紫杉醇合用效果更佳。④免疫基因：臨床試驗證實腫瘤反應性T細胞治療卵巢癌的安全性，白細胞介素24基因對多種晚期腫瘤都具有作用；Anwer等證實患者腫瘤內注射IL-12的DNA疫苗后，腫瘤縮小30％以上；病毒載體疫苗比DNA疫苗的表達量要高，引起炎性信號，有效激發免疫反應。

雖然，上述新學說還有爭議，治療成果還需進一步研究和試驗，但是對于卵巢癌的預防、治療提供了一個新的想法和方向，期待有更令人鼓舞的研究成果，降低卵巢癌發病率、死亡率。

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編輯/王海靜