急性復發性胰腺炎的病因分析及中西醫結合診治進展

摘要：急性復發性胰腺炎（acute recurrent pancreatitis，ARP)是臨床上常見的急腹癥，其中約20%可發展為重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP)，病因包括膽道結石、酒精、高脂血癥、特發性、高鈣血癥、藥物、腫瘤、解剖異常等。目前中西醫結合非手術治療及內鏡下治療在臨床應用廣泛，相關研究也逐步深入，大大降低了SAP的病死率和手術率。本文就ARP的常見病因、目前臨床中西醫結合治療作一綜述。

關鍵詞：急性復發性胰腺炎；中西醫結合治療；病因

初次急性胰腺炎發作后，約有30%的患者出現復發[1]。在中國，ARP可能較歐美國家少見[2]，其病因包括膽道結石、酒精、高脂血癥、特發性、高鈣血癥、藥物、腫瘤、解剖異常等，其中膽道結石、酒精仍是最主要的病因， 復發性胰腺炎膽道疾患發病率顯著高于初發性胰腺炎[3]。

急性復發性胰腺炎是指無慢性胰腺炎影像學改變的患者，存在至少兩次確診的急性胰腺炎發作，發作期間急性胰腺炎的癥狀、體征完全或基本緩解[4]。目前，急性胰腺炎的發病率逐年增加，部分患者存在急性胰腺炎反復發作，有些呈慢性胰腺炎發展趨勢。

1病因

1.1 膽管結石膽管結石是急性復發性胰腺炎最常見的病因[5]，針對膽石癥的治療能夠明顯地減少ARP的發病率。膽囊和膽總管均存在結石的患者，膽總管結石的首選治療方法是內鏡下乳頭括約肌切開術（Endoscopic sphinctero- papillotomy，EST），待患者病情穩定后，擇期可選擇行腹腔鏡膽囊切除術，去除膽囊殘存結石。據報道：內鏡下括約肌切開及腹腔鏡膽囊切除術后，由于結石重新形成，仍有部分患者出現膽總管結石的復發，此部分患者要考慮MDR3基因突變的因素，后者引起低磷脂相關性膽石病[6]。同時，膽管狹窄、感染等亦可引起膽管結石的復發。

1.2 酒精性胰腺炎酗酒可能誘發酒精性胰腺炎，其發病機制如下：胰腺腺泡細胞代謝酒精，酒精產生直接毒性作用；觸發因子誘導下，酒精代謝產物作用于胰腺腺泡細胞導致腺體損傷。此外酒精激活胰腺星狀細胞，亦導致胰腺纖維化形成。酒精性胰腺炎發展為慢性胰腺炎及并發癥的發生率均明顯高于同期膽源性胰腺炎，提示酒精中毒對胰腺組織的損傷廣泛且程度比較嚴重[7-8]。同時酒精對胰腺的損害存在個體差異，表現為持續性劑量相關效應，戒酒有助于阻止其的發作[9]。

1.3高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia，HTG)與ARP密切相關。12%～39%的ARP患者存在HTG[10]。其機制包括3個方面：①血TG水平的顯著升高，會直接損傷胰腺血管內皮細胞和胰腺腺泡細胞，啟動細胞內的級聯反應，導致腺泡細胞凋亡和胰酶釋放入胰腺組織，引發腺體的自身消化。②胰腺及其周圍高濃度的甘油三脂，被脂肪酶水解后，局部會產生大量的游離脂肪酸，超出白蛋白的結合能力，產生組織細胞毒性，損傷胰腺小血管和腺泡細胞；高濃度的游離脂肪酸降低pH，pH的降低可能激活胰蛋白酶原。③血黏度升高致胰腺微循環障礙，胰腺缺氧，TGs可能栓塞胰腺血管，導致局部缺血而引起胰腺炎發作[11]。急性胰腺炎時，因全身應激反應及胰島功能受損，可導致一過性HTG，其又使胰腺炎的病理損害加重[7]，呈現惡性循環。因此，高甘油三脂血癥患者常常反復發作急性胰腺炎，應予患者飲食控制、必要時應用降脂藥物將有助于防治急性胰腺炎復發[12]。

1.4 急性特發性胰腺炎特發性胰腺炎復發率較高，Van Brummelen SE等[12]對急性特發性胰腺炎的病因進行研究發現，隨著新的技術的不斷應用于臨床，通過病史、體格檢查、影像學和實驗室檢查，70%～90％的急性復發性胰腺炎患者能夠明確病因，原因包括膽道或胰管括約肌功能障礙、膽道微結石、遺傳性或混合性因素等，最重要的病因是膽道小結石或膽汁淤積，采取膽囊切除術或者內鏡下奧迪括約肌切開術聯合熊去氧膽酸維持治療是有效的；其次病因是奧迪括約肌功能障礙(sphincter of Oddi dysfunction，SOD)，大多數患者通過內鏡下奧迪括約肌切開術治療能夠得到緩解；其他病因包括解剖異常，如胰腺分裂、主乳頭狹窄、胰管狹窄等[13]，根據病情可選擇手術或內鏡下奧迪括約肌切開術治療。

1.5 其他如ACEI等有些藥物的應用亦是急性復發性胰腺炎的少見病因。腫瘤是ARP的少見病因，通過病理學檢查、CT、MRCP 或ERCP、超聲內鏡可以確診。此外還有高鈣血癥等[13]，如甲狀旁腺功能亢進癥所致等，臨床上偶有報道。附急性胰腺炎的病因見表1。

2胰腺炎的治療方法

2.1一般治療

2.1.1 抗感染的應用[14-19]在AP治療過程中抗生素的應用可分為治療性和預防性兩大類。預防性應用指在患者無臨床感染證據時對其使用抗生素，以期預防胰源性感染的發生，而治療性應用指對已經發生感染的患者應用抗生素治療。目前對于預防性應用爭議較多，而對治療性應用無明顯爭議。

2.1.1.1 預防性應用抗生素目前對SAP與非膽源性胰腺炎早期是否預防性應用抗生素存在爭議。胰腺感染致病菌常見為革蘭陰性菌和厭氧菌等腸道常駐菌，因此既往認為預防性使用抗生素，能明顯改善AP預后及降低病死率，可以有效減少胰腺和胰周感染的發生。預防性應用抗生素遵循以下原則：抗菌譜為革蘭陰性菌和厭氧菌為主、有效通過血胰屏障、脂溶性強，一線用藥推薦甲硝唑聯合喹諾酮類藥物，療程為7～14d，根據情況可延長療程，使用過程中若療效不佳，改用其他廣譜抗生素。但近期多篇臨床對照試驗研究的薈萃分析顯示，預防性應用抗生素不能明顯降低患者胰腺壞死感染發生率、外科手術率及病死率，僅能降低胰腺之外的感染發生率。2000年以后的薈萃分析顯示預防性應用抗生素不能顯著降低患者病死率，目前在非膽源性胰腺炎(無論MAP或SAP)均不建議預防性抗感染治療。

2.1.1.2 治療性應用抗生素ARP出現胰腺壞死的患者中，25%～75%發生感染；患者血培養發現菌株主要是大腸埃希桿菌、葡萄球菌、克雷伯桿菌和假單孢菌。SAP患者中任何形式的感染均為抗生素治療的指征，以阻斷病原菌在局部及血行擴散，減少晚期并發癥發生。使用抗生素應遵循以下原則：抗菌譜以革蘭陰性菌和厭氧菌為主，脂溶性強，能充分穿透胰腺組織，能通過血-胰屏障，在局部達到有效濃度。SAP繼發感染可采用“降階梯”的抗生素治療策略，即初始治療選用的抗生素要廣譜、強效，再根據細菌培養及藥物敏感試驗結果調整抗生素，轉入目標性治療。針對SAP并發感染推薦的治療方案：①碳青霉烯類：亞胺培南及美羅培南等；②青霉素+β-內酰胺酶抑制劑：如哌拉西林-他唑巴坦等；③三代頭孢菌素+抗厭氧菌：如頭孢吡肟+甲硝唑、頭孢他啶+甲硝唑等；④喹諾酮+抗厭氧菌：環丙沙星+甲硝唑或左氧氟沙星+甲硝唑。因超過14d則極易出現菌群失調及真菌感染，《英國急性胰腺炎診療指南》建議使用抗生素最長時限為14d[20]。SAP易合并的真菌感染以腸源性條件致病菌為主，以念珠菌為多其次為毛霉菌等。經驗性抗真菌治療可選擇氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈等藥物。

2.1.2 抑制胰酶治療 為使患者基礎代謝降至較低水平，患者需臥床休息，禁食以減少食物及胃酸對胰腺外分泌的刺激，使胰腺功能處于“安靜”狀態，從而減輕胰腺的炎癥反應。安置胃管減壓可直接吸出胃、十二指腸內容物，減輕胃腸脹氣及郁張，降低腹內壓，減少其對胰液胰酶分泌的刺激，同時有利于胃腸蠕動的恢復。此外，胃管還可觀察上消化道出血情況，同時作為口服止血藥和中藥的通道。在控制飲食期間應給予支持療法，糾正水/電解質紊亂和酸堿平衡失調。質子泵抑制劑可通過抑制胃酸分泌而間接抑制胰腺分泌，均主張在SAP時使用。生長抑素及其類似物(奧曲肽)對胰腺炎的治療有肯定療效［21］，能有效抑制胰腺泡分泌胰酶、下調細胞因子表達、抑制炎癥反應、改善胰腺局部血液循環，從而控制胰腺炎的發展。烏司他丁具有抑制各種胰酶如蛋白酶等的作用，還可抑制心肌抑制因子產生及穩定溶酶體酶釋放，減輕SIRS的癥狀，并阻止AP向重癥化發展，目前廣泛用于治療AP［22］。

2.1.3 胃腸道營養的應用 近年來胃腸道營養在治療AP中應用廣泛。急性胰腺炎尤其SAP早期機體處于應激狀態，高分解代謝導致機體不能耐受營養支持，較早的營養支持反而加重機體負擔。早期治療主要為維持水電解質酸堿平衡和液體復蘇。根據患者營養狀態和嚴重程度選擇給予營養支持的開始時機，患者禁食時間超過5～7d，均應開始營養支持。SAP的營養支持經歷3個階段：腸外營養(TPN)模式、階段性營養支持模式和早期腸內營養(EN)模式，目前認為EN優于TPN。在患者胃腸動力能夠耐受的情況下應實行早期腸內營養，能夠有效改善預后。SAP早期腸內營養能夠保護腸黏膜屏障，減少腸道細菌及內毒素移位，顯著減少腸源性引起的胰腺壞死組織感染的發生率［23］。

2.1.4 血液凈化治療連續性血液凈化(continuous blood purification ，CBP) 在治療SAP及改善患者預后方面取得了很大的進展。CBP以透析原理為基礎， 利用天然或人工半透膜清除血液內過多的水分， 減輕組織間質水腫， 改善組織的氧利用; 清除代謝產物， 維持內環境穩定， 清除炎癥介質及內源性抗體， 恢復機體的免疫調節功能， 改善多臟器如心、肺、腎、肝臟的功能。顯著地阻止胰腺局部病變及全身病情加重［24］。在選擇連續性血液凈化時機上宜早，通過早期血液濾過治療，能有效緩解臨床癥狀及改善預后。臨床上的“早期”一般是指起病72h以內。

2.1.5 其他措施 疼痛劇烈時考慮鎮痛治療，在嚴密的病情觀察下，可給予鹽酸哌替啶(杜冷丁)注射。不宜使用膽堿能受體拮抗劑如阿托品、654-2等或嗎啡，因前者則會誘發或加重腸麻痹，后者會收縮奧狄括約肌。血管活性物質如丹參制劑、前列腺素E1制劑、血小板活化因子拮抗劑等可考慮在AP中選擇性應用。免疫增強制劑亦可選擇性應用。糖皮質激素能抑制多種促炎性介質，顯著降低IL-6、IL-8及TNF-α的合成。在臨床上有較多應用。

2.2 中醫治療 ARP屬中醫學“腹痛”、“脾心病”、“胰瘴”范疇。本病辨證論治需分清病期、病因及虛實。根據急性胰腺炎分期辨證和證型辨證相結合的原理給予治療。

AP分期辨證是依據熱病理論、中醫整體觀念、辨證論治指導下，用熱病氣分、血分、臟衰、恢復分期概括AP的病機傳變規律。①氣分證初期，多表現為陽明腑實證，治則通里攻下為主，佐以清熱解毒、疏肝理氣。②血分、臟衰證期，典型表現是因熱入營血致熱深厥深，出現厥脫證；或因邪毒彌漫導致五臟六腑、三焦皆受累，導致臟衰證候；以及濕熱火毒與血相搏，形成的熱瘀血證和臟腑癰瘍證。治則以益氣救陰、清熱解毒為主，佐以通里攻下、活血化瘀。③恢復期表現為氣血兩虛，濕邪困脾，氣滯血瘀。治則補益氣血、活血化瘀、健脾除濕為主。上述治則又以益氣救陰、活血化瘀、清熱解毒、通里攻下法為主，簡稱“益活清下”法[25]。自20世紀80年代中期以來我國對中醫藥治療急性胰腺炎的作用及療效進行了廣泛而深入的研究，大量的實踐證明其效果確切，可明顯降低中轉手術率及病死率，縮短住院時間。目前四川大學華西醫院中西醫結合科已成為全球最大的胰腺炎治療基地，通過大量的臨床診療及研究，證明中西醫結合非手術治療是有效的治療方法[26]。

2.2.1中醫藥對急性胰腺的輔助治療已有許多學者對其作用機制及臨床觀察做過研究。

1996年有學者發表關于大黃煎劑在防止壞死性胰腺炎腸道細菌易位的報道，指出在治療壞死性胰腺炎大鼠中，大黃煎劑有效地促進腸分泌及腸道蠕動，有防止腸道細菌易位的作用[27]。劉續寶等[26]，采用以通里攻下法為主的中西醫結合非手術方法治療SAP，病死率及手術率顯著下降。黃宗文等[28]發現以益活清下法治療SAP，能迅速緩解腹部癥狀體征，起到阻斷SAP的病機發展，控制胰腺及胰周炎癥和防治多器官損害的發生、發展作用。還有一些研究表明加用中藥治療，能明顯改善癥狀，生化指標恢復及住院時間縮短[29]。

2.2.2目前治療胰腺炎的方劑包括柴芍承氣湯、清胰湯、大承氣湯等，或在其基礎上加減幾味藥，通常都包含有生大黃。單藥包括大黃、柴胡、黃芩、芒硝、枳實、梔子、丹參等。其中柴芩承氣湯及清胰湯臨床研究及運用中應用廣泛，經過臨床研究，中藥治療有明顯促進腸道功能恢復，維持炎癥因子平衡狀態，減輕腸黏膜損傷， 保護腸屏障功能， 減少腸道內毒素和細菌移位的作用[30-36]。

2.2.3 中醫外治目前常用的外治法有中藥鼻飼、灌腸療法、中藥外敷、針灸、及穴位注射治療。目前臨床有較多研究表明此類治療有效［37-40］。

2.2.4 中藥運用注意事項

2.2.4.1 服藥要早大量的臨床和實踐證明，中藥的應用越早越好，一旦確診應立即使用。

2.2.4.2管喂中藥由于患者嘔吐，影響服藥計量，最好先用胃管抽盡胃液，再管喂中藥，60～100ml/次，1次/1～1.5h，8～12次/d。

2.2.4.3中藥灌腸：早期使用中藥灌腸，200ml/次，q2h～q6h，根據病情加減。

2.2.4.4多種針對胰腺炎的中藥方劑中含大承氣湯，其屬于峻猛瀉下藥，要因人而異，根據患者病情及實際情況掌握好服用藥物劑量和服用藥物時間的長短。病情后期要注意顧護脾胃［41］。

2.3 內鏡介入治療內鏡介入治療ARP已成為臨床研究的熱點，目前內鏡技術仍在不斷完善和發展。1997年，美英兩國將ERCP、EST作為A級推薦列入急性胰腺炎的治療方案中［42］。有研究報道，內鏡下乳頭約肌切開術(EST)能夠解決膽管結石、微結石、壺腹部狹窄、0ddi括約肌功能異常等問題［43］，EST是大部分內鏡下治療的第一步，包括膽管和胰管括約肌切開術，然后根據ARP的病因進行相應治療。單純行EST能有效預防膽源性胰腺炎的復發，其有效率>93．6％[44-45]。ARP的最常見病因是膽管結石，針對膽源性ARP患者，在入院后48h內行EST，是目前比較一致的意見[46]，并取出膽管內結石，解除梗阻及引流膽道，急性胰腺炎控制以后行膽囊切除以減少胰腺炎的復發[47]。膽管結石或膽管下端狹窄所致的急性胰腺炎早期行EST和(或)ENBD有利于AP的治愈[48]。Fiocca等［49］的報道提出急性膽源性胰腺炎發病后24h內立即行ERCP及EST，可降低并發癥、發生率和病死率。國內也有相同的報道［50-51］。Oddi括約肌功能障礙(SOD)在ARP的病因分析中越來越受到重視[52]，Elta[53]研究顯示大約30％～65％的原因不明的ARP的病因是SOD。SOD主要包括括約肌活動異常和狹窄，約60％-70％膽管括約肌壓力升高的患者并發胰管括約肌高壓，因此，對SOD患者行括約肌切開時需同時切開胰管括約肌及膽管，否則有50％以上的治療患者將效果不佳[54]。NST 和ENBD 采用微小侵入的方法促使膽胰分流，解除膽管高壓，張筱鳳等［55］認為非膽源性胰腺炎行此治療亦有效。有報道認為ARP患者48h內經內鏡治療成功率高，明顯降低并發癥及死亡率，原因是膽胰管盡早減壓更利于急性胰腺炎盡快緩解［56］。相對于外科手術，內鏡治療具有可重復進行、并發癥少、病死率低等優點，但其長期療效還有待大規模臨床應用觀察。

3展望

ARP是我們面臨的一個難題，如果只滿足于急性發作時病情的控制，其復發是不可避免的。越來越多的實驗室、病理學、流行病學證據表明：急性、急性復發性和慢性胰腺炎，三者之間存在相關性，ARP 最終可能導致慢性胰腺炎[57]的發生，對于ARP，我們需要進一步明確其病因，并針對病因采取合適的治療方法，才能防止胰腺炎的復發。近年來廣大學者采用中西醫結合方法治療ARP收到良好療效，并在基礎研究方面取得了一些進展。然而由于中藥方劑的組成成分復雜，因此很難在病理生理學或分子生物學的層面上來闡明其機制。目前仍存在辨證分型標準不統一、處方用藥未實現標準化的問題，此外，對中藥藥動學和藥效學研究也較缺乏。因此，需要更多的基礎實驗和分析來闡明中藥的治療機制，也需要廣泛的臨床研究來證明中藥治療ARP的有效性及合理性。如能就上述問題作出改進，進行深入的藥效學和藥動學研究，確定有效成分，臨床推廣會更加暢通。但中醫辨證施治方面，因個體化差異較大，必須根據患者的實際情況調配方劑，難以固定劑型，不容易使中藥方劑完全標準化，在缺乏相關專業背景中醫師協助治療的綜合性醫院，不易推廣應用。內鏡治療已經越來越多的應用于復發性胰腺炎的治療，隨著內鏡技術完善和發展，相信會得到有更廣泛應用。

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編輯/王敏