四逆湯影響膿毒癥患者臨床轉(zhuǎn)歸及炎癥因子的隨機(jī)對(duì)照研究

摘要：目的觀察四逆湯對(duì)膿毒癥患者癥狀、轉(zhuǎn)歸、生化指標(biāo)、炎癥因子及腎上腺功能的影響。方法將91例入選患者隨機(jī)分為對(duì)照組29例、中藥組32例、激素組30例。對(duì)照組按常規(guī)治療，中藥組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加四逆湯，激素組則加小劑量激素，治療7d，觀察2w，比較三組患者休克復(fù)蘇率、死亡率、APACHE-II評(píng)分、炎癥因子（TNF-α、IL-10）等指標(biāo)的變化。結(jié)果：三組患者對(duì)ACTH刺激試驗(yàn)的反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，經(jīng)治療后APACHE-II評(píng)分均有下降，三組患者經(jīng)治療后均出現(xiàn)TNF-α、IL-10下降，而TNF-α/IL-10比值上升，中藥組以第3dTNF-α及第14dTNF-α/IL-10比值變化明顯，而激素組相比對(duì)照組變化主要出現(xiàn)在第3d的IL-10及第14d的TNF-α，中藥組與激素組比較TNF-α及TNF-α/IL-10比值下降明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在降低患者死亡率、提高休克復(fù)蘇率方面中藥組及激素組均與對(duì)照組無(wú)差異。結(jié)論四逆湯調(diào)節(jié)對(duì)膿毒癥患者的炎癥因子有調(diào)節(jié)作用，能發(fā)揮激素樣作用，但對(duì)休克復(fù)蘇率及死亡率影響不明顯。

關(guān)鍵詞：四逆湯;膿毒癥;炎癥因子

1病例選擇

1.1病例來(lái)源選取在2010年12月~2013年4月在深圳市中醫(yī)院ICU住院，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥患者91例，將所有患者隨機(jī)分為3組：對(duì)照組29例，年齡25~80歲，其中男16例，女13例，平均年齡（58.35±17.55）歲；中藥組32例，年齡33~81歲，其中男17例，女15例，平均年齡（58.8±16.85）歲；激素組30例，年齡25~82歲，其中男14例，女16例，平均年齡（56.85±17.71）歲。3組患者年齡、性別組成比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)以2001年美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)/危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（ACCP/SCCM）聯(lián)席會(huì)議對(duì)全身炎癥反應(yīng)綜合征和感染性休克的定義[1]；試驗(yàn)過(guò)程符合深圳市中醫(yī)院倫理委員會(huì)所制定倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，且已獲得該委員會(huì)的批準(zhǔn)，經(jīng)由患者本人或直系親屬簽署知情同意書(shū)。

1.2.2中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)陽(yáng)氣暴脫證：上氣喘急，神昏，汗出如珠，四肢厥冷，脈微欲絕，舌淡苔白；或陽(yáng)氣虛脫證：呼吸微弱，精神萎靡，氣微肢冷，二便自遺，舌淡苔白，脈微弱。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)有中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)所示癥候一個(gè)或以上。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)年齡＜18歲或>85歲；合并妊娠者；有產(chǎn)后大出血病史者；近3月內(nèi)使用過(guò)免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療者；原發(fā)性腎上腺功能不全或有自身免疫性疾病者；慢性疾病終末期出現(xiàn)全身衰竭者；有腎上腺腫瘤病史者；已入選其他研究者。

2研究方法

2.1試驗(yàn)方法對(duì)照組參照SSC2008年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克治療國(guó)際指南進(jìn)行常規(guī)治療；中藥組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加四逆湯（主要組成:熟附子(先煎)15g、干姜15g、炙甘草10g），由深圳市中醫(yī)院精品中藥房提供，由煎藥室濃煎制成密封包裝100ml的煎劑，1劑/d，分上下午2次溫服或鼻飼，共7d；激素組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加氫化可的松200mg/d靜滴，共7d。

2.2觀察指標(biāo)

2.2.1一般生理指標(biāo)于患者納入前、納入后第3d、第14d分別記錄其心率、血壓、血糖、白蛋白、肝功能、腎功能、C反應(yīng)蛋白及APACHE-II評(píng)分，填寫(xiě)臨床觀察記錄表。

2.2.2.促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropin hormone，ACTH）刺激試驗(yàn)：膿毒癥患者確診后1d，清晨抽血查皮質(zhì)醇濃度后依次靜脈注射地塞米松3 mg、ACTH1 ug，于給藥后30 min和60 min再次抽血查皮質(zhì)醇濃度，以ACTH刺激后30 min和60 min時(shí)皮質(zhì)醇濃度的最高值≥250ug／L為腎上腺皮質(zhì)反應(yīng)良好的診斷標(biāo)準(zhǔn)。操作按試劑盒說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行；

2.2.3炎癥因子檢測(cè)于患者納入前、納入后第3d、第14d清晨抽靜脈血，用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血漿TNF-α、IL-10水平檢測(cè)，嚴(yán)格按試劑盒操作要求進(jìn)行。

2.2.4療效指標(biāo)評(píng)價(jià)對(duì)患者進(jìn)行隨訪，以3d休克復(fù)蘇率、28d生存率和病死率作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，比較三組患者的差異；

2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS16.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用x±s表示，組間、組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)、單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3結(jié)果

3.1一般情況三組患者年齡、性別組成差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），其中對(duì)照組死亡8例（27.6%），中藥組死亡5例（15.6%），激素組死亡5例（16.7%）組間死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.080，P=0.299，>0.05）。3日休克復(fù)蘇率激素組（46.7%）及中藥組（50%）均高于對(duì)照組（31%），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.431，P=0.232，>0.05）。

3.2其他生理指標(biāo)比較三組患者治療前一般情況差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.041，P=0.139>0.05）；有部分患者在治療過(guò)程中合并臟器功能不全，但同一時(shí)間點(diǎn)三組之間比較肝功能、肌酐、白蛋白、C反應(yīng)蛋白差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.101，P=0.084，>0.05）；激素組治療后血糖略高于對(duì)照組及中藥組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.63，P=0.033，<0.05）；經(jīng)治療后三組的APACHE-II評(píng)分均明顯下降，中藥組及激素組下降幅度更大，與治療前相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=8.31，P=0.003<0.05）。（見(jiàn)表1）

3.3 ACTH刺激試驗(yàn)對(duì)照組有2例患者拒絕行ACTH刺激試驗(yàn)，其余兩組各有1例患者拒絕。RIA者對(duì)ACTH刺激試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)，對(duì)照組有12例（41.4%），中藥組16例（50%），激素組13例（43.3%），患者對(duì)ACTH刺激試驗(yàn)的結(jié)果組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.998，>0.05)。

3.4炎癥因子檢測(cè)結(jié)果治療之前三組患者差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。與對(duì)照組比較，治療第3d中藥組TNF-α開(kāi)始下降（F=5.378，P=0.026，<0.05），激素組IL-10下降（F=7.49，P=0.009，<0.05）；第14d時(shí)則以激素組TNF-α明顯（F=9.169，P=0.004，<0.05）。中藥組與激素組相比，無(wú)論是第3d還是第14d中藥組均較激素組TNF-α更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），TNF-α/IL-10比值中藥組更高（P<0.05），IL-10則無(wú)明顯變化（見(jiàn)表2）。

3.5不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中藥組有3例患者于7d內(nèi)死亡，激素組中有2例；治療過(guò)程中中藥組有5例患者在觀察期間出現(xiàn)短暫的惡心嘔吐、3例患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速，6例患者出現(xiàn)輕度肝功能損害，與服用中藥無(wú)明確相關(guān)性，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

4討論

膿毒癥以免疫反應(yīng)的啟動(dòng)及免疫因子級(jí)聯(lián)放大為特點(diǎn)，炎癥因子的釋放可呈現(xiàn)“瀑布效應(yīng)”。有研究表明促炎因子、抗炎因子的水平均與膿毒癥的預(yù)后及病死率相關(guān)，即抗炎與促炎反應(yīng)的平衡一定程度上決定了患者的預(yù)后[2]。TNF-α作為前炎癥介質(zhì)，其含量變化可反映其他炎癥介質(zhì)的變化；也有報(bào)道稱感染發(fā)熱患者的IL-10升高及TNF-α/IL-10比值下降提示預(yù)后不良[3]。

四逆湯是回陽(yáng)救逆的代表方，主治陽(yáng)氣衰微，陰寒內(nèi)盛，有抗休克、強(qiáng)心、抗炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫等多種藥理作用[4]，對(duì)膿毒癥尤其炎癥膿毒癥或膿毒癥休克陽(yáng)氣暴脫患者有作用。本研究顯示四逆湯對(duì)膿毒癥陽(yáng)氣暴脫證患者的TNF-α、IL-10有下調(diào)作用，TNF-α/IL-10比值上升，該結(jié)果與中藥組死亡率相對(duì)低，3d休克復(fù)蘇率高可能有關(guān)聯(lián)，但因三組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，仍需進(jìn)一步觀察。中藥組與激素組比較除TNF-α下降更明顯外，其他指標(biāo)均變化不大，提示四逆湯可能發(fā)揮一定的類激素作用。部分患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)了惡心、嘔吐等非特異性表現(xiàn)，經(jīng)對(duì)癥處理后能好轉(zhuǎn)，與服用四逆湯無(wú)明確相關(guān)性。

本研究過(guò)程中我們根據(jù)ACTH刺激試驗(yàn)檢驗(yàn)患者腎上腺皮質(zhì)功能，發(fā)現(xiàn)仍有40%~50%的患者存在相對(duì)性腎上腺皮質(zhì)功能不全。目前推測(cè)主要機(jī)制包括膿毒癥期間，炎性因子導(dǎo)致兒茶酚胺分泌減少、腎上腺皮質(zhì)敏感性下降及皮質(zhì)醇受體耐受等，使用激素可能對(duì)改善RAI有效，但仍有爭(zhēng)議[5]。

膿毒癥患者是否應(yīng)該使用激素50年來(lái)一直爭(zhēng)論不斷，本研究提示，四逆湯在膿毒癥患者身上與激素效果相當(dāng)，較激素副反應(yīng)稍少，兩者在治療膿毒癥上可能具有一定的協(xié)同作用。對(duì)于治療前根據(jù)ACTH刺激試驗(yàn)已經(jīng)檢出具有RAI的患者，使用四逆湯治療的似乎有更為積極的效果，但受制于該研究病例數(shù)仍偏少，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[1]llinger R P，Carlet J M，Masur H，et al.Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock[J].Intensive Care Med，2004，30(4):536-55.

[2]蘭萬(wàn)成，石麗飛，李際強(qiáng).桃核承氣湯對(duì)膿毒癥(血瘀腑實(shí)證)患者血清炎癥因子水平的影響[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2013，24(4):885-886.

[3]于泳浩，陳亞軍，曹沛宏.嚴(yán)重骨折患者血清白介素10水平與傷后抗炎反應(yīng)和膿毒癥的關(guān)系[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2002，11(6):402-403.

[4]劉平，葛迎春，馬天舒.四逆湯類方藥理研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)雜志，2007，34(2):248-251.

[5]Yarema T C，Yost S.Low-Dose Corticosteroids to Treat Septic Shock:A Critical Literature Review[J].Crit Care Nurs，2011，31(6):16-25.

編輯/王敏