丙泊酚對中樞神經系統缺血/再灌注損傷的保護機制

摘要：腦血管意外是臨床中常見癥狀，也是造成死亡的重大原因，而中樞神經系統缺血/再灌注損傷常常導致不同程度的神經功能障礙，甚至增加手術的危險率。如何有效的降低中樞神經系統缺血/再灌注損傷而引起的器官功能損害，并促進其恢復是臨床醫師們關注的重點。隨著臨床中人們對腦缺血/再灌注損傷機制與丙泊酚的認識，本探究重點分析丙泊酚對中樞神經系統缺血/再灌注損傷的保護作用機制，從而為臨床中防治中樞神經系統缺血/再灌注損傷奠定基礎。

關鍵詞：中樞神經；丙泊酚；缺血/再灌注損傷；保護機制

中樞神經系統缺血/再灌注損傷是腦血管疾病中的常見癥狀，嚴重的影響患者的身體健康。臨床中相關資料顯示，缺血不足不足以導致組織的損傷，往往是在一段時間之后血供恢復之后而出現的損傷[1]。尤其在創傷性休克和外科手術以及器官移植與燒傷等血液循環障礙時導致缺血/再灌注損傷。臨床中丙泊酚主要是作為一種新型非巴比妥類靜脈麻醉的藥物，且廣泛的應用臨床麻醉中。隨著臨床中對于丙泊酚的不斷了解，丙泊酚具有較強的清除氧自由基和抑制中性粒細胞趨化以及拮抗鈣超載等作用，從而具有對中樞神經系統缺血/再灌注損傷的保護作用[2]，現就其作用機制綜述如下。

1丙泊酚藥理學分析

丙泊酚屬于一種快速和短效的靜脈麻醉藥物，具有較好的起效快和蘇醒快一會持續輸注無蓄積的優點，并且廣泛的應用在麻醉誘導和維持麻醉中，在各種手術和躁動鎮靜中具有較好的應用價值。丙泊酚的化學結構常常與內源性抗氧化劑維生素E以及抗氧化劑丁化羥基甲苯的化學結構比較相似，且苯環上均具有相同的羥基結構，臨床中丙泊酚的抗氧化作用主要也是有效的利用這種特殊的羥基結構。另外，臨床中丙泊酚具有較好的親脂性，一旦進入人體之后能夠有效的從血液中快速分布到血管和脂肪等組織中，進一步的提高細胞抗氧化能力[3]。研究還顯示，丙泊酚在患者體內代謝與排泄中比較快，且能夠有效的用于缺血/再灌注損傷的防止與保護，且出現的并發癥也比較少，安全性相對較高。

2丙泊酚對中樞神經系統缺血/再灌注損傷保護作用機制分析

2.1丙泊酚對炎性反應調節作用中樞神經系統缺血/再灌注損傷中，炎性因子和中性粒細胞發揮著重要的作用，而丙泊酚對二者具有一定的作用[4]。

中樞神經系統中缺血/再灌注能夠有效的引起核因子kB活性發生變化，并且能夠有效的促進NF-kB從細胞質向細胞核逐漸的移動，最終促使NF-kB的表達量呈現上升的趨勢[5]。一旦患者體內的NF-kB活性增加，將進一步誘導腫瘤壞死因子α和白細胞介素1、6以及細胞黏附分子1發生等基因轉錄作用，最終促使其水平大大的升高，臨床中這些因子的級聯反應均是導致患者中樞神經系統缺血/再灌注損傷的主要作用機制。而丙泊酚在缺血/再灌注損傷中能有效的降低致炎性細胞因子水平，并對組織器官起到保護的作用。臨床研究顯示，丙泊酚能夠有效的降低NF-kB活性，并且從轉錄水平便一直各種炎性因子的大量表達，大大的減少中樞神經系統缺血/再灌注損傷中的炎性級聯反應，有效的降低組織器官的損害。臨床研究還顯示，丙泊酚能夠有效的抑制單核細胞脂多糖介導的白細胞介素6和10表達，并且會增加白細胞介素4的釋放，并且能夠提高白細胞介素10與白細胞介素1受體拮抗物質等炎性細胞因子的表達，更好的促進抗炎性細胞因子的大量產生。同時，丙泊酚還能夠有效的清除氧自由基，并抑制丙二醛形成，最終減少致炎性因子的合成，起到對中樞神經系統缺血/再灌注損傷的保護[6]。

中樞神經系統缺血/再灌注損傷時，其循環中的中性粒細胞經過活化脫顆粒作用之后能夠釋放大量的蛋白酶，從而促使細胞外基質發生水解，最終導致組織的損傷。同時，再灌注血液中中性粒細胞特異性黏附在血管的內皮細胞上，從而造成毛細血管機械性堵塞，進一步加重微循環障礙。臨床中丙泊酚能夠有效的降低中性粒細胞表面的N-甲酰基-蛋氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸受體作用，抑制介導趨化和吞噬等反應。同時，N-甲酰基-蛋氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸受體能夠有效的與G蛋白相聯，進一步的激活C等使得細胞內的Ca2+濃度值急劇升高，使得細胞質內的Ca2+濃度值也增加，并與中性粒細胞黏附作用有著直接的關系。丙泊酚還能夠加強對N-甲酰基-蛋氨酸-亮氨酸-苯丙氨酸受體的調節抑制細胞內Ca2+濃度升高，大大的降低中性粒細胞的黏附作用。另外，丙泊酚中的大豆油溶劑--長鏈三酰甘油也能夠有效的利用脂溶性與膜煙酰胺腺嘌呤二核苷磷酸發生特異性的結合，促使細胞膜發生僵化，進一步抑制中性粒細胞的黏附和吞噬作用[7]。

2.2丙泊酚的抗氧化作用臨床研究顯示，大量的氧自由基是導致中樞神經系統缺血/再灌注損傷的重要因素，并且能夠引起脂質和蛋白質以及核酸發生過氧化反應，從而使得膜結構遭到一定程度的破壞和蛋白質的降解，細胞崩解和線粒體變性，最終導致細胞的不可逆性改變，導致死亡。由于丙泊酚的特異性化學結構，能夠抑制自由基的介導作用。臨床研究顯示，丙泊酚還能夠干擾脂質的過氧化的奪氫過程，并且形成的酚基還能夠與脂質過氧化反應而形成一種更加穩定的無活性產物，中斷脂質的過氧化代謝產物，進一步反映出氧化應激反應脂質過氧化的程度。研究顯示，超氧化物歧化酶屬于一種內源性的氧自由基清除劑，能夠有效的通過消除負離子和氫氧離子而保持體內氧化與抗氧化的平衡，防止體內組織與細胞免受傷害。而丙泊酚能夠有效的增加超氧化物歧化酶與內源性的谷胱甘肽過氧化物的活性，并阻滯脂質過氧化物的終極產物聚集[8]。

2.3丙泊酚維持一氧化碳/血管內皮素平衡作用臨床中血管內皮素1與一氧化氮均是血管內皮細胞分泌的一種常見因子，對調節血管舒張和收縮具有明顯的優勢。在中樞神經系統缺血/再灌注損傷中，早期患者體內的血管內皮素1呈現上升的趨勢，使得組織器官的血管出現收縮，從而引起微循環障礙。一氧化碳經常屬于內皮依賴因子，具有較好的拮抗血管內皮的收縮血管作用。因此，臨床中確保一氧化碳/血管內皮素平衡是微循環功能正常的重要保證。臨床研究顯示，一氧化氮在中樞神經系統缺血/再灌注損傷的早期發揮著舒張血管和抑制血小板聚集的作用，屬于一種重要的保護因子。但是缺血的后期，該因子大量的產生，并且能夠與超氧自由基發生特異性的結合，最終導致細胞毒性加強。臨床中丙泊酚具有較好的拮抗血管內皮素1的大量釋放，并且還能夠與抑制磷脂酶C活性有關，并且降低細胞內的鈣離子濃度。臨床研究顯示，丙泊酚對一氧化氮具有雙向作用，能夠有效的促進內皮細胞釋放大量的一氧化碳，并能夠調節體內的一氧化氮/血管內皮素1的平衡，進一步的保護血管內皮細胞與改善微循環。同時還能夠有效的抑制NF-kB活性，使得一氧化氮合酶降低，進一步減少其合成，最終達到對缺血/再灌注損傷的保護作用[9]。

2.4丙泊酚對血小板聚集抑制作用臨床中血栓素A2主要是由于血小板而釋放的，屬于一種很強的縮血管物質，并且具有較好的促進血小板聚集作用。而前列環素主要是由內皮細胞所產生的，且具有較強的擴血管作用，能夠有效的抑制血小板聚集。臨床研究顯示，中樞神經系統缺血/再灌注損傷血小板處于聚集狀態。丙泊酚能夠及時的清除氧自由基，從而減輕對血管內皮的損害，更好的保護前列環素合成，抑制血小板的聚集作用。與此同時，臨床中應用丙泊酚還能夠直接抑制血栓素A2 的大量釋放，進一步的抑制血管的收縮與血栓形成，較好的緩解組織缺血與水腫，大大減輕對中樞神經系統缺血/再灌注造成損傷。臨床研究還顯示，丙泊酚能夠有效的抑制血小板聚集，并且降低患者細胞內的鈣離子濃度[10]。

2.5丙泊酚對心星形膠質細胞保護作用臨床中星形膠質細胞是維持人大腦正常工作的重要細胞，且在顱腦損傷中具有重要的作用，主要是調節神經遞質與修復基質以及維持血腦屏障等作用，臨床中患者中樞神經系統一旦發生缺血/再灌注損傷，將會導致星形膠質細胞表達異常，增加組織器官的損傷。丙泊酚能夠有效的抑制星形膠質細胞水通道蛋白的表達，進一步減輕水腫的程度。同時，臨床中熱休克蛋白32還能夠與多元酚類化合物發生氧化反應，或者抗炎癥作用，最終減輕細胞的損傷[11]。

2.6丙泊酚對細胞的抗凋亡作用中樞神經系統缺血/再灌注損傷時，鈣超載和超氧化應激以及持續低PH值的因素，促使線粒體內膜通透性變化，導致擴膜的電位下降，能量合成顯著降低，而誘發細胞凋亡。臨床中caspase-3屬于一種促進細胞凋亡的重要基因，并且是細胞凋亡蛋白酶級聯反應的重要過程，也是促進細胞凋亡的關鍵性酶。臨床中應用caspase-3抑制劑能夠進一步改善缺血/再灌注損傷，從而提示臨床中抑制caspase酶的活性能夠有效的降低或者改善中樞神經系統缺血/再灌注損傷。同時，臨床中相關資料顯示，Bcl-2是缺血/再灌注后與細胞凋亡密切相關的基因，具有較強的抗凋亡效果，且臨床表達常常與caspase-3的表達呈現負相關性，很有可能是由于caspase-3酶解的作用。臨床中應用丙泊酚能夠有效的抑制細胞的凋亡作用，從而降低氧自由基活性，更好的保護線粒體的相關功能[12]。

3討論

中樞神經系統缺血/再灌注而導致的組織損傷常常是一種復雜的病理過程和生理過程，而臨床中應用丙泊酚具有較好的抗氧化作用，且對炎性因子均有明顯的抑制作用，更好的降低細胞的凋亡。同時，還能夠有效的對心星形膠質細胞保護，從而減輕中樞神經系統缺血/再灌注損傷的生理和病理反應，降低組織器官的損害。臨床中應用丙泊酚能夠有效的對中樞神經系統缺血/再灌注損傷起到保護作用，但是依然需要更科學的設計與大量樣本進行研究與論證。

參考文獻：

[1]魏穎，王國林，王海云，等.Akt-GSK3β通路在丙泊酚后處理對腦缺血再灌注大鼠長時程腦保護效應中的作用[J].中華麻醉學雜志，2013，33(01):91-94.

[2]王建剛，田首元，凡浙錄.丙泊酚通過激活PI3K-Akt信號轉導通路抑制缺氧/復氧損傷致乳鼠心肌細胞凋亡[J].中國藥物與臨床，2013，13(04):449-451.

[3]周慧軒，江偉，王莉.丙泊酚對中樞神經系統缺血/再灌注損傷的保護機制[J].中華醫學雜志，2013，93(17):1356-1357.編輯/申磊