川崎病并發冠狀動脈損害的研究進展

2014-04-29 00:00:00王喆

醫學信息 2014年15期

摘要：川崎病（KD），是兒童常見的全身性非特異性血管炎綜合病癥。其發病原因迄今不明，疾病可以影響整個身體的小血管，尤其是血栓形成、冠狀動脈狹窄、心肌梗塞、缺血性心臟疾病和猝死，對患者的生命以及生活質量造成威脅。在發達國家，該病已成為兒童后天性心臟疾病的首要因素。本文就川崎病并發冠狀動脈損害的有關因素、診斷及治療進展展開綜述，為針對性防治治療提供依據。

關鍵詞：川崎病；冠狀動脈損害；研究進展

川崎病（KD），又稱皮膚粘膜淋巴結綜合征（MLCS），是一種以全身血管炎為主要病變的疾病。可以導致多系統受累，冠狀動脈病變（CAL）是急性期最嚴重的表現，并且與成年后冠脈阻塞和動脈硬化有關。

1川崎病的診斷標準

采用日本MCLS研究委員會推薦的診斷標準（2002年2月修訂，第5版）：①不明原因發熱，持續發5d及以上；②肢體末梢循環的改變，包含：手足硬性腫脹急性發作、腳趾和手指的末端充血、甲床皮膚移行處發生膜狀脫皮；③兩側球結膜發生充血；④多形性皮疹；⑤口唇發生充血性皸裂，呈現楊梅舌征象，口腔黏膜彌漫性充血；⑥非化膿性頸淋巴結在急性期發生腫大。若患者具備上述6項中至少5項，則臨床診斷為川崎病；若具備上述4項且超聲心動檢查或心血管造影檢查證實了冠狀動脈瘤（或者冠狀動脈擴張），在除外其他疾病的基礎上，也可診斷。根據超聲心動圖結果可分為冠狀動脈病變（CAL）和冠脈正常（NCAL）。

2川崎病合并冠狀動脈病變的有關因素

2.1以往研究證明，年齡、地區、種族、自身遺傳因素[1-2]、發病到確診時間、總發熱天數、免疫球蛋白應用時間[3]及用量[4]、心律、心臟擴大、血鈉、WBC、ALT、AST、LDH、ALB、HS-CRP[5]、EST等均與川崎病有關。

2.2川崎病并發冠狀動脈病變的高危因素（Kobayashi評分）2006年Kobayashi提出了KD并發CAL的高危評分體系，是目前較為公認的KD并發CAL的評分指標：①血鈉≤133mmol/L（2分）；②AST≥100IU/L（2分）；③血中性粒細胞》80%（2分）；④IVIG開始治療時間在病程4d以內（2分）；⑤CRP≥100mg/L（2分）；⑥外周血白細胞計數WBC≥12×109/L（1分）；⑦血小板計數≤300×109/L；（1分）。⑧年齡《1歲（1分）。

總積分為11分，0~3分為低危組，4分以上為高危人群，7分以上則為川崎病并發冠狀動脈損害的極高危人群。

3川崎病并發冠狀動脈病變的診斷

川崎病的主要病理改變是一種不正常的免疫反應性血管炎，幾乎所有患者發病早期可以在冠狀動脈超聲心動圖發現加強性回聲。然而，使用丙種球蛋白治療后，大多數孩子冠狀動脈未發生擴張，或在30 d內的冠狀動脈擴張消退，稱為短暫性冠狀動脈擴張；如冠狀動脈擴張持續超過30d，稱為川崎病的后遺癥。

3.1超聲心動圖冠狀動脈病變診斷標準[6]①冠脈內膜回聲增強；②冠脈擴張：0~3歲者冠脈內徑≥2.5mm，3~9歲者≥3mm，9~14歲者≥3.5mm；③冠脈瘤（CAA）：不同形狀的冠脈擴張，冠脈內徑為4~7mm或巨大CAA（冠脈內徑≥8mm）。

3.2冠狀動脈瘤在急性期的類型①擴張性小動脈瘤：局部冠狀動脈發生擴張，d≤4 mm。②中動脈瘤：4mm＜ d≤8mm；年齡在5歲及以上的兒童冠狀動脈管腔d是正常直徑的1.5~4.0倍。③巨大冠狀動脈瘤：管腔d＞8mm，年齡在5歲及以上的兒童冠狀動脈管腔d是正常直徑的4倍。

4冠狀動脈損害的檢查方法

4.1無創性檢查

4.1.1心電圖心電圖異常可間接反映冠狀動脈損害[7]。

4.1.2超聲心動圖是評估川崎病合并冠狀動脈損害的基本方法，具有無創、安全、簡便、可重復等優點，且檢出率高[8]。

4.1.3多層螺旋CT新型MSCT技術使無創觀察冠狀動脈全貌成為可能。

4.1.4MRI能很好的顯示心外大血管的解剖結構，更廣泛的應用于兒童心臟病的形態及功能檢查。

4.2有創性檢查冠狀動脈造影：可清楚顯示冠狀動脈狹窄形狀、位置、病變的程度和數量，超聲檢查更準確、全面、客觀。是臨床公認的冠狀動脈病變的川崎病患者的“金標準” [9]。然而，冠狀動脈造影由于造影劑的使用，并且是有創檢查，所以其成本較高，存在一定的風險（死亡率為0.15％，并發癥發生率為1.5％），因此需要嚴格掌握其適應證。小兒川崎病的跡象冠狀動脈造影如下：①發現異常冠狀動脈超聲； ②持續發燒兩周以上的急性期；③急性期心臟衰竭；④心臟驟停的急性期； ⑤人體丙種球蛋白早期治療是無效的。禁忌證：①嚴重心律失常；②發燒或患傳染病；③嚴重肝功能、腎功能不全；④敏感體質者應慎用。上面的適應癥和禁忌癥是值得考慮的，但有跡象顯示，更具體的規范需要從更多的樣本中總結。

5川崎病合并冠狀動脈損傷的治療進展

5.1急性期治療其目的為盡可能早期控制急性期強烈的炎性反應，最小限度地降低冠狀動脈瘤的發生。

5.1.1靜脈注射用IVIG治療的時間窗及劑量IVIG作為一種公認的川崎病治療方法，在縮短熱程、緩解臨床癥狀、減少冠狀動脈并發癥等方面發揮著重要作用。但在采用IVIG治療的劑量以及時間窗等方面存在很大的爭議。在采用IVIG治療川崎病的時間上，較公認的使用時間在急性期（即是發病時間的10天內） [10]。但IVIG在發熱急性期的使用時間，目前未制定統一的標準。杜氏等學者［11］研究提示川崎病病程1～4d應用IVIG對患者IVIG無反應性發生率有所提高；發病≥10d使用，會并發冠脈并發癥；第5~9d基本屬于IVIG使用的最佳時間。然而， IVIG治療川崎病的使用劑量上，很多臨床研究試驗表明：劑量大的IVIG對川崎病治療效果顯著。國際上對IVIG 2g/k g單次與阿司匹林聯合治療急性期川崎病進行推廣使用，減少了對冠狀動脈的損害。然而，大劑量的IVIG治療存在顯著的缺點，其來源于血漿，具有價格高昂的特點，同時大劑量的單次進行使用將迅速提升血液的粘稠度，促進心力衰竭和血栓的發生［12］。然而，近幾年大量的文獻研究報道IVIG 1 g/kg通過靜脈滴注單次使用時，具有同樣的近期和遠期治療效果［13］。

5.1.2 ASA川崎病患者使用ASA有一定療效，但起效較緩慢，不能顯著降低冠狀動脈損害的發生率，需與IVIG同時使用。而ASA緩慢減量可能有利于降低川崎病2個月內的再發率。

5.1.3糖皮質激素有人認為糖皮質激素加ASA尤其適用于IVIG治療無效者，應用甲強龍30mg/kg/d沖擊1~3次治療，可迅速改善癥狀，使冠狀動脈損害的進展停止。

5.2恢復期治療恢復期主要治療目的為預防心肌梗塞、溶栓、抗凝、解除冠狀動脈阻塞或狹窄等情況。

5.2.1藥物治療①抗凝以及血小板治療：未發生急性期冠脈擴張或一過性冠脈擴張的患者，小劑量口服ASA 3~5 mg/kg/d，療程2~3個月。殘余冠脈瘤的患者持續口服ASA或者是和氯吡格雷、雙嘧達莫聯合使用，直到冠脈瘤消散。針對有巨大冠脈瘤的患者，采用小劑量ASA聯合華法林0.80 mg/kg·d，國際標準化率保持在1.5~2.5，具有良好的抗凝作用，ASA聯合華法林使用安全性高、療效顯著。②溶栓治療：因為心肌梗塞為川崎病患者冠狀動脈損害首要的死亡原因，所以需進行溶栓治療。常用鏈激酶、尿激酶及組織型纖溶酶原激活劑(tPA)、阿昔單抗靜脈溶栓治療。在成人，tPA較鏈激酶取得了更好的冠狀動脈再通率。溶栓治療在患者心肌梗塞發病6h內使用，效果更佳。

5.2.2外科治療手術治療的目的是防止死亡，對動脈狹窄、心肌梗塞程度進行緩解。常用的手術方式為冠狀動脈旁路移植術（CABG）；使用較多的為胃網膜動脈、動脈胸廓內動脈或者是大隱靜脈搭橋術。由于動脈長度以及內徑會隨著生長和發育的變化而改變，因此，常采用的理想手術方式為長期開放性胸廓內動脈移植血管術。相關文獻資料表明：隨訪20a后，冠狀動脈搭橋術患者的生存率為98.4％，手術后約有85％的患兒可從事正常的生活活動，預后情況佳。當阻塞性冠狀動脈疾病和心肌梗塞的主要臨床表現為一個或多個時，即可進行心肌血管重建術。

5.2.3介入治療，經導管治療的川崎病適應癥對有心肌缺血或心肌缺血癥狀出現的患者，雖然沒有心肌缺血的臨床癥狀，但也有缺血性心臟負荷試驗的表現；非缺血性心臟壓力測試結果為陰性，左冠狀動脈前降支管腔閉塞程度≥75％；嚴重左心室功能不全。對于多支、多發的冠脈病變狹窄或節段性狹窄不適合行經導管介入治療。包括冠狀動脈內支架置入術、經皮腔內冠狀動脈斑塊旋切術（PTCRA）、經皮冠狀動脈血運重建術（PTCR）、經皮腔內冠狀動脈成形術（PTCA）等。 PTCA因其血管順應性適用于單側冠脈狹窄程度在75％以上，并且無壁鈣化和心肌梗塞的患者治療。巨大冠脈瘤患者適合行支架植入術治療，能夠保持其狹長和節段性血管的開放度較高，防止球囊擴張后新的冠脈瘤形成。PTCRA適用于伴嚴重鈣化的冠脈病變。PTCR適用于發病6h內的血栓，對于血栓慢性梗阻導致的無癥狀性心肌梗塞再通率低。

6展望

川崎病患者的心血管損害臨床表現多不明顯，因此開展一些對川崎病引起的心血管損害敏感度、特異度高的實驗室及器械檢查技術十分必要。期望不久的將來在川崎病心血管損害的治療方面會有新的突破，為川崎病心血管損害患者帶來福音。

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