兒童中應用口服尼美舒利制劑退熱的安全性分析及療效評價

尼美舒利是臨床常用的兒童退熱藥物，既往研究發現尼美舒利對患兒肝臟及中樞神經系統造成的損傷較為常見，一度被稱為\"兒童奪命退燒藥\"。 2011年5月20日，國家食品藥品監督管理局發布通知，對尼美舒利的說明書進行了修改：禁止12歲以下兒童的兒童使用。國內對尼美舒利的使用多用于兒科退熱，該通知發布后對國內的部分藥廠也造成了一定的損失。對于尼美舒利對兒童造成的影響目前尚不清楚，本研究對尼美舒利的藥理特性及用藥后的風險進行了闡述，同時為家長提供了退燒藥的合理選擇。

1非甾體抗炎藥的作用機制及應用現狀

病原體進入機體內部后會導致炎癥的發生，同時體內的巨噬細胞會釋放大量的炎癥因子，造成環氧合酶催化保內花生四烯酸生成前列腺素。前列腺素會對患者的大腦體溫調控造成一定的影響，促使患者溫度升高，表現出發燒癥狀。非甾體抗炎藥物對環氧合酶具有選擇性的抑制作用，能阻礙前列腺素的生成，直接起到退燒的作用。環氧合酶包括環氧合酶1和環氧合酶2。通常抑制環氧合酶1會對胃粘膜造成傷害，導致患者胃出血，而抑制環氧合酶2即可起到退燒的功效。所以選擇環氧合酶2效果更強的藥物，環氧合酶1效果弱的藥物，能更好的起到退燒的作用。

阿司匹林作為第一代非甾體抗炎藥物，容易引發胃出血的發生。第二代甾體抗炎藥物包括布洛芬與乙酰氨基酚，布洛芬能同時抑制環氧合酶1與環氧合酶2，但其抑制環氧合酶2的作用強于環氧合酶1，能起到更好的抗炎、退燒及鎮痛作用；乙酰氨基酚也能同時抑制環氧合酶1與環氧合酶2，但不具有抗炎的租用。

現代藥物研究的思路是尋找靶點作用性更強、劑量使用更小的藥物，不僅治療效果更為顯著，同時不良反應更小。尼美舒利是第三代甾體抗炎藥物，對環氧合酶2的受體靶點具有更強的選擇性，且其對環氧合酶2的抑制性相比布洛芬更強，能降低藥物對胃腸道的不良反應[1]。

2尼美舒利的臨床應用及療效

非甾體抗炎藥物種類較多，按照其有效成分且具有退熱的作用可分為以下3種：布洛芬、乙酰氨基酚與尼美舒利。現階段，全球對于小兒退熱藥的唯一許可是乙酰氨基酚。尼美舒利在解熱鎮痛上具有良好的作用，其用藥時間短、藥物見效快，同時能降低胃腸道出血及消化性潰瘍的副作用，曾被一致認為是安全性高、藥物生物利用率高的非甾體抗炎藥物。尼美舒利是1985年產于意大利的藥物，先后有50余個國家對其進行使用，我國在1998年批準尼美舒利上市，于2002年批準其適用于兒童，于2011年通知禁止用于<12歲的兒童，而德、法、英三國則從未允許其作為兒童退熱藥物使用。

臨床上有大量資料顯示，尼美舒利相比布洛芬與乙酰氨基酚具有更強的鎮痛、解熱作用。本次研究結合了大量國內臨床工作者的相關研究[2-3]，其中我國在使用尼美舒利與布洛芬、乙酰氨基酚的退熱效果進行了以下比較，見圖1。由圖可知，尼美舒利退熱效果迅速，在1 h內便可退熱，且退熱時間持續6 h，而布洛芬效果次之，乙酰氨基酚效果最差。

圖1 三種退熱藥物的療效比較

3為何在國內禁用于兒童

2003年《英國醫學雜志》發表一篇關于包括尼美舒利等非甾體抗炎藥肝毒性的Meta分析[4]，報道指出引發患兒肝毒性的主要因素為年齡，并且與年齡呈正相關。但在2007年時歐盟管理局又指出尼美舒利對肝臟造成的毒性相當罕見，同時其藥物的效益大于風險，所以對于尼美舒利的使用時間需要受到限制。

我國對藥物引發的不良反應通常分為五類，包括非常罕見（幾率在1/10000以下）、罕見（幾率在1/10000~1/1000）、少見（幾率在1/1000~1/100）、常見（幾率在1/100~1/10）、極為常見（幾率在1/10以上）。其中尼美舒利對肝臟的毒性損傷發生率屬于非常罕見。現階段使用尼美舒利造成患兒死亡的事件中并未發現與藥物有直接的因果關系，而主要原因在于藥物的使用劑量及使用時間。所以，尼美舒利可能會造成一定的肝臟毒性，但其發生率非常罕見，仍然可作為消炎鎮痛的安全用藥之一。

由于兒童與成年人存在生理上的不同，其體液比重與體面面積相比成人較高，且肝臟與腎臟發育并不成熟，所以兒童經口服用藥后的血藥濃度通常相比成人較高，藥物的清除能力卻比成人較低，所以容易造成肝腎功能的損傷。另外幼兒的血腦屏障發育也不成熟，藥物通過血腦屏障也會對神經中樞造成一定的損傷。所以藥物容易對患兒產生不良反應，使用過程中也并非減少劑量就可達到理想中的功效。

作者從2011年國內兒科藥學會中獲悉，尼美舒利在兒童退熱治療中產生的不良反應已經得到國內相關人員的重視，而SFDA也對尼美舒利的兒童用藥安全性具有較高的重視，同時還組織了相關人員對尼美舒利治療兒童退熱的風險進行了Meta分析[5]。研究對兒童口服非甾體抗炎藥物引發的腸道反應、神經系統不良反應、體溫過低進行了研究，而對于尼美舒利的不良反應則有待相關人員的進一步研究。

尼美舒利在被禁用于兒童退熱藥物之前，屬于處方用藥。只有通過大量的藥物安全性證明與資料才能讓其歸到非處方藥。根據衛生部相關規定，處方藥物必須在臨床醫師的處方調劑下才能購買并使用。但部分患者由于不良的用藥習慣，繞過醫生自行購買，在使用的過程中又違背了藥物使用的基本準則，發生重復用藥與過量用藥等問題，為后期出現毒副反應埋下了隱患。

綜上所述，在未得到具體的循證學證據之前，為降低患兒用藥的不良反應，SFDA對12歲以下的兒童做出了禁止尼美舒利的使用規定。

4兒童退燒藥的選擇

在《2010年世界衛生組織兒科用藥處方集》中將乙酰氨基酚推薦為臨床兒童退熱藥物的唯一用藥，而布洛芬主要用于中度以下的疼痛治療，同時不宜用于哮喘患者與3月以下的嬰兒。此外，目前市場上對于兒童退燒藥的種類較多，家長在給患兒用藥時應當避免藥物的重復使用。目前較為常見的感冒藥物中均含有乙酰氨基酚，例如白加黑、三九泰諾、感冒靈等。所以，在藥物的選擇上一定要避免相同成分的藥物使用，防止不良反應的發生。

通常而言，患兒由于感染引發的發熱在38.5℃以下時，屬于人體的適應性防御反應，對于疾病的康復是有利的，無需退熱藥物的使用。退熱藥物通常只能降低患者的體溫，而對于發燒本身不能起到根本的作用。在患兒體溫未超過38.5℃，且臨床診斷尚未明確的情況下，應盡量為其選擇物理降溫。若長時間發熱，且溫度超過38.5℃，則應及時就醫治療，醫務人員會根據患兒的發熱程度及具體病情進行合理的用藥，保證了治療的最佳效果。

5結論

對于藥物在臨床中的使用金標準在于其臨床收益是否大于風險。并且在藥物的選擇上，應該基于安全、合理且有效。不論哪一種藥物，在服用的過程中出現不良反應是無法避免的。但尼美舒利的研發主要作用于抗炎與鎮痛，并非退燒藥物的首選。尼美舒利在國內禁止<12歲的兒童使用，其原因較多，作為臨床工作者應該理性對待，有必要時采取相應的措施。在提高患兒家屬進行合理用藥的同時，還應該對藥物的安全性進行進一步的改良與優化。所以臨床為了尋找更為有效且不良反應更少的藥物，淘汰不適合臨床的藥物是不可避免的。

參考文獻：

[1]TePoele，E.M.，Siedlinski，M.，AnnedePagter，P.J. et al.MBL2 and fever during neutropenia in children with acute lymphoblastic leukaemia[J].British Journal of Haematology，2012，157(1):132-135.

[2]官志清，姚固英.尼美舒利對兒童退熱療效的50例臨床觀察[J].中國社區醫師（醫學專業），2010，12(7):38.

[3]謝鄰，鄭朝全.尼美舒利治療兒童呼吸道感染伴高熱的退熱療效觀察[J].中國社區醫師（醫學專業），2010，12(34):89.

[4]Traversa G， Bianchi C， Da Cas R， et al. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs[J]. BMJ， 2003， 327(7405):18-22.

[5]梁毅，李林，曾力楠，等.兒童口服尼美舒利安全性的系統評價[J].中國循證兒科雜志，2011，06(3):173-182. 編輯/張燕