口服奧硝唑致譫妄1例

1臨床資料

患者男，67歲，因\"牙痛2d\"，于2013年7月11日就診于鄂爾多斯市中心醫院口腔科。既往史：高血壓病史13年，平時規則服用復方利血平1片bid，血壓平穩；吸煙史32年，無飲酒嗜好；否認家族精神病病史。體格檢查：體溫37.5℃，脈搏84次/min，呼吸20次/min，血壓140/86mmHg。局部檢查見左側第二磨牙牙齦紅腫、出血、觸痛。心、肺、腹部檢查未見異常。血常規檢查：白細胞計數10.2×109/L，中性粒細胞比率82%，紅細胞計數3.8×109/L，血紅蛋白130g/L，血小板計數166×109/L。診斷為牙齦炎。給予對乙酰氨基酚0.5gbid、頭孢拉定 0.5gtid、奧硝唑1.0gqd，口服。3d后，患者牙痛消失，牙齦炎好轉，體溫降至36.8℃，但自覺頭暈、頭痛、納差、乏力。血常規和肝功能檢查結果正常。囑患者停用對乙酰氨基酚和頭孢拉定，繼續服用奧硝唑。

7月18日晚，患者突然出現精神異常，表現為自言自語、表情恐懼、驚叫、打人等，生活不能自理。7月19日，收住我院神經內科。當日白天，患者能簡單回答醫師的問題，配合檢查，但傍晚又出現類似精神異常癥狀。神經系統檢查未見異常。精神?？茩z查：意識欠清，對時間、環境、人物定向不正確，但不能叫出自己的姓名。言語不連貫，注意力不集中，近記憶障礙；幻視，情感反應不協調，極度恐懼，易激惹沖動；有時表情茫然，呆板，無自知力。顱腦CT檢查:腦結構未發現異常，中線結構居中；顱腦磁共振成像（MRI）檢查：各層腦實質形態和信號正常，腦溝、腦池及腦室未見擴大，中線結構未見移位；腦電圖檢查：α波頻率變慢，出現散在不規則40～80?滋V、5～7c/s的θ波。根據《美國精神障礙診斷和統計手冊（第4版）》（DSM-IV），診斷為譫妄。

7月19日，停用奧硝唑，給予氟哌啶醇5mgqd肌內注射；給予維生素B60.2g，三磷酸腺苷40mg，輔酶A200U以及維生素C2.0g加入10%葡萄糖氯化鈉液體1000ml靜脈滴注，qd；奧氮平5～10mg/d，分2次口服，并繼續服用復方利血平1片bid。7月21日上午，患者神志恢復，自覺乏力，喜臥床，但不能回憶之前晚上發生的事。繼續給予維生素B60.2g，三磷酸腺苷40mg，輔酶A200U以及維生素C2.0g加入10%葡萄糖氯化鈉液體1000ml靜脈滴注，qd；奧氮平減至2.5mgqd口服；停用氟哌啶醇。7月25日，患者頭暈、頭痛、乏力消失，體力恢復，神志清楚，自知力恢復，血壓140/86mmHg，腦電圖心電圖檢查未見異常。患者停用維生素B6等靜脈滴注和奧氮平，精神未見異常。7月27日，患者出院。出院后未服用抗精神病藥，隨訪3個月余，患者未再出現精神異常。

2 討論

本例患者因患牙齦炎聯合服用奧硝唑、頭孢拉定和對乙酰氨基酚。3d后，疼痛好轉，但自覺頭暈、頭痛、納差、乏力，遂停用頭孢拉定和對乙酰氨基酚，繼續服用奧硝唑。4d后，患者出現譫妄，腦電圖異常。停用奧硝唑，給予肌內注射氟哌啶醇、口服奧氮平及輸液等治療，3d后，患者神志恢復；6d后，頭暈、頭痛、乏力消失，腦電圖恢復正常。考慮譫妄系奧硝唑所致。

奧硝唑是硝基咪唑衍生物類藥物，可抑制細菌DNA合成，干擾細菌的生長、繁殖，對缺氧環境下生長的細菌和厭氧微生物有殺滅作用。該藥在人體中能透過血腦屏障，因而在腦組織濃度比較高，臨床上主要治療厭氧微生物和滴蟲感染性疾病。

奧硝唑相關不良反應包括頭痛、乏力、眩暈、共濟失調及周圍神經病變，大劑量可致抽搐，停藥后可恢復。我國學者李敏等報告，1例患者在應用奧硝唑后出現昏睡[1]。

奧硝唑致譫妄較罕見。譫妄的特點是急性起病，常在數小時或數日內突然發生，表現為患者的意識、注意力、認知力和感知力的短暫波動性障礙，癥狀在24h內出現、消失，有明顯波動性。本例患者精神癥狀明顯，癥狀晝輕夜重，有波動性，腦電圖異常，符合譫妄特點。

硝基咪唑類藥物所致精神癥狀，有學者認為[2]是藥物致腦實質損傷而誘發；也有學者認為[3]是由于藥物干擾了中樞神經系統的多巴胺代謝。治療上，小劑量氟哌啶醇針劑和口服奧氮平有良好效果。

本例提示，在應用奧硝唑時要注意觀察類似不良反應（尤其是對老年患者），以便及時處理。

3 奧硝唑不良反應的預防與處理

3.1 用藥前詢問患者用藥史、過敏史和家族過敏史患者如使用過甲硝唑、替硝唑、奧硝唑等咪唑類抗菌藥物，曾發生不良反應，則使用奧硝唑應該慎重；如果曾發生過敏反應則應禁用，否則可能會引起嚴重的過敏反應，甚至過敏性休克。另外，有藥物或食物過敏家族史的患者也應慎用奧硝唑。

3.2 使用奧硝唑期間囑咐患者注意飲食由于奧硝唑可引起雙硫侖樣反應，因此在口服奧硝唑至少前2d及停藥后7d以內不可飲酒。雙硫侖樣反應又稱戒酒樣反應，是指患者應用藥物（頭孢類等）前后飲用含有乙醇的飲品（或接觸乙醇），除出現戒酒樣的不舒服癥狀外，嚴重者還出現心悸、胸悶、氣短、喉頭水腫、口唇紫紺、呼吸困難、面部潮紅、甚至發生過敏性休克[4]。奧硝唑致雙硫侖樣反應的病例較少見，但文獻中[5]有較多關于甲硝唑與替硝唑致雙硫侖樣反應的病例報道。最近國外一份在Wistar的研究資料[6]表明，甲硝唑對乙醛脫氫酶并無抑制作用，也不增加Wistar鼠體內乙醛的濃度，卻發現能增加腦內5-羥色胺的濃度(而氯霉素和呋喃唑酮在抑制乙醛脫氫酶的同時也有此作用)，因此認為甲硝唑引起的雙硫侖樣反應可能是一種\"5-羥色胺中毒綜合征\"的表現。奧硝唑與甲硝唑同為硝咪唑類，致雙硫侖樣反應的原理是否與甲硝唑原理相同尚不清楚，但足以提醒我們，當同類藥物有某種不良反應時，應該盡量注意避免此類藥品不良反應的引發條件。此外，在臨床上，即使飲極少量乙醇，也會引發此反應，且藥物在體內的清除需要一定的時間。因此，應告誡患者，在用藥期間及停藥后5d內避免飲酒或進食含乙醇的飲料、食物、藥物[7]。

3.3 注意合并用藥有些聯合用藥應該避免，如青霉素類、頭孢菌素類和硝基咪唑類都是有致神經毒性反應傾向的藥物。張巖等[8]報道聯合使用哌拉西林三唑巴坦鈉和奧硝唑致癲癇樣發作1 例，不能排除兩藥累加的毒性反應。巴比妥類藥物、雷尼替丁和西咪替丁等藥物可加速奧硝唑的代謝和清除，從而降低藥效并影響凝血，因此應盡量禁忌聯用[9]。

3.4 加強用藥監測，發生用藥不適反應立即處置無論是口服給藥還是靜脈給藥，使用奧硝唑期間都應密切監測患者的用藥反應，發現異常情況就應及時處置，以免輕微的不良反應發展為嚴重的不良反應。奧硝唑的不良反應處置主要是對癥處理，輕微的不良反應只需停藥即可（如惡心、嘔吐等），靜脈炎通過降低給藥濃度并減慢滴注速度也可避免，但對嚴重的不良反應如肝損害、癲癇發作、過敏性休克、皮膚過敏反應、白細胞降低、無菌性腦膜炎、心跳驟停、外周神經異常等則應停藥后立即對癥治療，只要處理及時、得當，患者預后良好。

肝功能減退患者，可使奧硝唑肝代謝減慢而導致藥物在體內蓄積，因此對輕、中度肝病患者使用本品應減量慎用；使用本品期間應定期進行相關實驗室檢測，如血常規和肝功能等，發現白細胞減低和肝功能異常應立即停藥并積極處理。

參考文獻：

[1]李敏.奧硝唑氯化鈉致患者嗜睡1例的護理[J].中國誤診學雜志，2010，10(26):175-176.

[2]趙婉珍，賈東崗，等.奧硝唑的不良反應及預防與處理[J].藥學與臨床研究，2011，19(1):73-75.

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[4]莊福聚，李萍，蔣海明，等.藥物導致雙硫侖樣反應[J].中國實用醫藥，2009，4(23):137-138.

[5]鄭雪冰，孫曉莉，李蘋.甲硝唑致雙硫侖樣反應18例臨床分析[J].中國急救醫學，2007，27(2):98-99.

[6]Karamanakos PN，Pappas P，Boumba VA，et al.Pharmaceutical agents known to produce disulfirm-like reaction:effects on hepatic ethanol metabolism and brain monoamines[J].Int J Toxicol，2007，26(5):423-432.

[7]虞寧娜，吳笑春，辛花雯.警惕抗菌藥物與乙醇相互作用致雙硫侖樣反應[J].藥物不良反應雜志，2003，5(6):381-383.

[8]張巖袁，唐一鳴.頭孢匹胺鈉聯合奧硝唑致嚴重白細胞降低1例[J].中國藥物應用與監測，2010，7(2):128-129.

[9]李大魁，金有豫，湯光，等譯.馬丁代爾藥物大典[M].第35版袁北京:化學工業出版社袁2009:664-665.編輯/王海靜