中醫藥治療肝纖維化機制的研究進展

（1.廣西中醫藥大學2012級研究生，廣西 南寧530000；2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院，廣西 南寧530000；3.廣西中醫藥大學2011級研究生，廣西 南寧530000）

摘要：纖維化是機體對炎癥所致組織損傷的自我修復反應，主要表現為肝內持續的炎癥反應導致細胞及其間質的生態平衡失調與ECM的代謝異常。而多途徑、多層次、多靶點的綜合藥理學作用是具有多思維特點中醫藥抗肝臟細胞纖維化的特色，值得我們應該進一步應用和研究。

關鍵詞：肝纖維化；中醫藥；綜述

肝纖維化(Hepatic fibrosis， HF)是指各種病因引起肝臟慢性損傷后，肝臟纖維增生和纖維分解不平衡，肝組織內細胞外基質過度增生和異常沉積所致的肝臟結構和肝功能發生異常的一系列病理改變。也是慢性肝病發展為肝硬化的中間病理環節。各種致病因子作用于肝臟細胞可導致肝臟細胞壞死、炎癥細胞聚集，壞死的肝臟細胞可釋放活性氧族、細胞內代謝產物、細胞因子等激活肝庫普弗細胞。目前對促進膠原合成的細胞因子、酶的拮抗劑等進行了大量的研究，最近有人發現肝臟三磷酸腺苷(ATP)水平的下降與肝纖維化的形成有一定的聯系。現今治療肝纖維化的主要策略有：①保護和防止肝損傷，②抗炎，③與細胞因子發生拮抗作用，④阻斷膠原的合成，⑤加快膠原的分解，⑥阻礙肝星狀細胞(Hepatic stellate cell HSC)的形成，⑦促使HSC 的凋亡，⑧對基因進行調節和控制，⑨中醫藥等。近幾年來，對中醫中藥抗肝臟細胞纖維化的機理進行了深入的研究，現將目前中醫中藥抗肝臟細胞纖維化的研究近況綜述如下。

1中醫藥對肝臟膠原合成及肝功能的作用

目前認為， 肝內主要有5種膠原分布，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型膠原，肝纖維化時，Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原含量明顯增加。膠原的合成、沉積、降解和吸收的動態平衡直接影響肝纖維化的形成與發展。抑制膠原合成能有效減輕肝纖維化程度。陸氏和沈氏[1-2]等發現氧化苦參堿以注射或口服給藥都可明顯降低CCl4誘導的大鼠肝纖維化指標血清透明質酸(HA)、層粘連蛋白(LN)、PⅢ NP(Ⅲ型膠原N)等的水平。郭津生[3]等人發現CCL4等損傷后肝臟I、Ⅲ型前膠原mRNA的表達顯著增高，而強力寧能夠抑制其過度表達，以此來抑制肝纖維化的發生。姜國峰等[4]完成的藻草軟肝靈膠囊對CCl4所致大鼠肝硬化組織學影響三項目的實驗研究表明，藻草軟肝靈膠囊對CCl4所致大鼠肝硬化血清ALT和AST升高有抑制作用。孫守才等[5]研究發現， 加味四逆散可以防治大鼠免疫性肝纖維化的發生，具有保護肝臟細胞、恢復肝功能、抑制星狀細胞活性、減少肝內膠原蛋白的合成與沉積， 以及促進膠原蛋白降解的作用。許氏[6]等將核糖核酸和苦參素合用治療慢性乙型肝炎，發現患者血清肝纖維化指標PC Ⅲ、LN、HA等均較單用核糖核酸組明顯降低。冀氏等學者以益肝膠囊(柴胡、赤芍、丹參、虎杖、桃仁、白術、黃芪、麥芽)進行治療，經皮下注射CCl4+飲用乙醇所造成的營養不良的大鼠慢性肝纖維化模型，結果顯示中藥益肝膠囊無論劑量如何均能夠顯著降低HA、IN、IV-C含量。周氏給予乙肝后發生肝纖維化的患者采用口服復肝寧治療，治療后的患者血清ALT、AST、總膽紅素(Tbil)及HA、LN、C-IV含量與治療前對比有明顯降低，提示中藥復方復肝寧有明顯的保護肝功能和抗纖維化作用。

2中醫藥對肝星狀細胞的作用

肝星狀細胞在肝纖維化形成過程中發揮關鍵作用，HSC活化是肝纖維化進程的中心環節。HSC活化后通過自分泌及旁分泌細胞因子促進未轉化的HSC向肌成纖維細胞（MFB）轉化，抑制和減少星狀細胞α-SMA 的表達，抑制星狀細胞激活、纖維化的作用。郭氏[9]等發現由生黃芪、丹參、枳殼、赤芍、川芎、紅花6味中藥制成的中藥復能抑制活化的肝星形細胞分泌Ⅱ型膠原和層黏連蛋白。鄭氏[10]等發現丹參素具有對HSC明顯的增殖抑制作用，對大鼠免疫性肝纖維化有明顯的防治作用。楊氏[11]等發現阿米洛利與丹參酮ⅡA均明顯抑制HSC的增殖。楊氏[13]等的體外實驗研究發現，抗纖軟肝顆粒(鱉甲、海藻、生牡蠣、丹參、莪術等)及含藥血清均可誘導HSC凋亡；增加細胞對凋亡的敏感性，從而促進HSC凋亡。

3中醫藥對細胞因子的表達的作用

大量文獻報告的體外細胞試驗、動物試驗和組織標本觀察結果表明，轉化生長因子β1促進肝臟ECM增生，抑制其降解，對肝纖維化的發生、發展有著極其重要的作用，是促纖維化發生的關鍵因子之一。細胞因子中只有TGF-β1能刺激HSC合成原纖維而其他細胞因子則刺激HSC增殖。劉氏等認為丹酚酸B鹽(SA-B)對肝臟纖維化產生的作用機制是-對TGF-β1的HSC在細胞內的信號轉導產生抑制作用，跟TGF-β1拮抗，促進HSC活化。此外，研究發現抗肝臟纖維化軟肝顆粒能夠對肝臟中基質金屬蛋白酶-1(MMP-1)的表達產生促進作用，但是對金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)表達產生抑制作用，加速膠原的分解，減少肝竇發生毛細血管化從而達到抗肝臟纖化的目的。相關研究報道三七皂甙單體Rg1、Rb1能夠對分泌型磷脂酶A2(sPLA2)、前列腺素E2(PGE2)的分泌產生抑制作用，從而降低其水平，以達到減少四氯化碳對肝臟細胞的損傷，降低對肝臟細胞炎癥的刺激，同時激活庫弗氏細胞，降低腫瘤壞死因子(TNF-α)的水平，達到抗肝臟細胞纖維化的目的。國內相關研究證實中藥復方鱉甲煎丸可顯著降低免疫纖化模型大鼠的肝臟細胞因子TGF-β1m RNA的水平，有顯著的抗纖作用。顧氏等學者研究了柴胡鱉甲湯對肝纖化大鼠模型的治療作用，結果表明大鼠腹腔巨噬細胞和脾T淋巴細胞產生的IL-2均降低到正常水平左右。王氏等學者研究證實甘草甜素，對肝臟細胞纖化的大鼠模型的血清轉氨酶水平具有降低作用，脂肪肝的變性程度和纖化水平降低，對肝臟內核因子(NF-kB)的活性產生抑制，其產生作用的機理可能在于對產生干擾素γ的免疫調節活性進行誘導。丁氏等學者研究發現：復方861（含香附、丹參、陳皮、黃芪、雞血藤等）對細胞內皮素(ET-1)mRNA水平具有降低作用。

4中醫藥對肝纖維化的多靶點作用

實驗研究，如郭氏等學者研究證實［25］大黃酸降低了血清ALT、 HA、PC III水平，肝臟中TFGβ1以及α-SMA的水平也降低，并能顯著降低肝臟組織膠原蛋白的區域，使得纖維化顯著改善，其具有保肝和抗纖化的作用。王氏等學者探究發現，丹酚酸B （ SA - B）聯合CP（蟲草多糖）能抑制肝纖化大鼠模型中二甲基亞硝胺（ DMN ）引起的HSC的增殖，并可降低活性轉化生長因子β1的含量。宋楚瑜等學者研究證實金三莪復方（姜黃，莪術，郁金）降低了大鼠肝臟內轉化生長因子β1 ， TGFI TGFR與Ⅱ型mRNA受體和Smad3的表達，增加Smad7的表達。肝小葉結構向正常水平發展，纖維隔厚度顯著降低。 周氏等學者研究證明軟肝顆粒（含穿山甲，黃芪，田七，余甘，桃仁，丹參，甲魚等）能夠調節P21基因的表達，對細胞周期進行調控，有利于肝臟細胞的再生，阻斷肝臟細胞纖維化的發展，肝硬化的形成。

5反思與展望

當前國內國外未曾有理想的用于治療抗肝臟細胞纖維化藥品。秋水仙堿類藥品雖然可以延緩肝纖維化，但是它的毒副作用比較大，效用機理不是很明確，因為價格昂貴等原因用于加快膠原生成的細胞分子、酶的拮抗劑等新藥品，在臨床治療的應用上受到了很大的限制。然而中醫藥在治療抗肝臟細胞纖維化方面卻引起了人們足夠的重視，關于中藥復方在治療抗肝臟細胞纖維化方面的實驗研究，已經從整體水平發展到個體細胞因子的水準，部分已經深入到基因和細胞內部信息調節控制的分子水平，中草藥的價格相對低廉，而且毒副作用較少，可以在臨床治療中廣泛的應用。中草藥在治療抗肝臟細胞纖維化方面的療效顯現出可觀的前景，值得往后進一步深入研究。

然而，當前在抗肝臟細胞纖維化中草藥的探索與應用中仍然存在很多的問題，主要有以下幾方面體現。實驗研究方面因為用于實驗的動物與人體內部繁雜的肝纖維化受損機制存在很大差別，構建與人體肝纖維化類似的動物模型存在局限性 (多局限于CCl4、DMN誘導及免疫損傷的大鼠模型)；此外，用于中醫藥實驗探究的動物模型多數都是從單一的因素來建立病理模型，缺少與中醫結合的證候形成統一的病理模型，藥證很難相符，所以可以通過進一步展開對中醫藥抗肝臟細胞纖維化的探索，主要針對它的病因，構建能夠真實的、客觀的反映出人類肝纖維化的病理及讓肝炎病毒參與誘發的與中醫特點的肝纖維化相符合的模型。對于臨床方面的研究主要有著對此病的辨證和分型，治療效果的判定等還沒有形成統一的規范標準，在觀察過程中不可以完全的做到隨機和雙盲，而且對于臨床方面的研究還不夠深入，缺少大型樣本和長時間的臨床觀摩，對于藥物的后期治療效果的臨床觀察很少；在觀察中還不能夠確保患者不服用除觀察藥物外的其它種類的藥品。針對上述的幾點問題， 我們應該增大中醫藥基礎理論知識的研究力度，與慢性肝炎、肝硬化的證候學規律和中醫分型想結合，明確肝纖維化的中醫證型；于此同時，應與現代醫學密切結合，深入納用多層次，多方面，同步測驗、相關數據分析等研究方式，確定與循環證候醫學要求相符合的肝纖維化的臨床診治及治療效果的判定標準。

此外，實驗方面的研究與臨床治療相互脫節，當前抗肝臟細胞纖維化的研究成果相對較好，發現了很多能夠有效的抑制膠原纖維的增生繁殖或者是增強膠原酶的活性的處方藥物，但是實驗研究的結果與臨床治療效果之間存在一定的差距；雖然現代醫學對于肝纖維化的病理探討已在分子水平方面取得大量成果，但是對于臨床診治的指導意義卻很有限。

筆者堅信，伴隨中醫藥現代化實驗研究的進一步深入，肝纖維化病理的逐步明確，特異性、敏感性高指標的確定，細胞生物學、基因工程技術等學科的介入，中醫藥治療肝纖維化將會有一個飛速發展的過程。

參考文獻：

[1]劉成海，劉平，胡義揚，等.中醫藥抗肝臟細胞纖維化臨床與基礎研究進展[J].世界科學技術-中醫藥現代化，2007，9(2):112-119.

[2]高湲，陳桂敏，梁振鈺，等.細胞因子對肝纖維化影響的中醫藥研究進展[J].海南醫學，2013，24(1):111-113.

[3]謝晶日，朱巖，朱韋儒，等.中醫藥治療肝纖維化機制的研究進展[J].中醫藥信息，2011，28(3):147-149.編輯/王敏