自動定量CT影像上腫瘤3D體積術前預測可切除性胰腺癌總體生存期的隊列研究

曹凱 李學周 趙冰輝 邊云 蔣慧 方旭 李晶 劉芳 陸建平 陳煒

1海軍軍醫大學第一附屬醫院放射診斷科，上海 200433；2海軍軍醫大學第一附屬醫院病理科，上海 200433

胰腺癌術前新輔助治療可顯著提高局部晚期、交界可切除胰腺癌患者的生存率[1]，故最新指南建議，對于可切除性胰腺癌，可考慮就高危患者進行術前新輔助治療，但術前高風險特征的定義尚不明確。因此，尋找有效的胰腺癌高危標志物，對于指導可切除胰腺癌是否進行術前新輔助治療至關重要。CT影像是胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC)診斷及可切除性評估最常用的成像方式。近期有研究表明，PDAC腫瘤長徑>3 mm與患者術后早期復發密切相關[2]。然而，使用實體瘤療效評價標準(response evaluation criteriain solid tumors, RECIST)測量的基礎是假設腫瘤為球形，以期在 CT影像上對腫瘤最大直徑的二維(two-dimensional, 2D)測量可替代腫瘤體積。實際上，這一假設偏理想化，其主要考慮測量的推廣、普及、易用性，以及無需專用軟件即可快速完成腫瘤直徑的測量，但并不能保證總是準確，尤其是PDAC經常表現出腫瘤呈不規則形和各向異性生長。因此，腫瘤三維(three-dimensional, 3D)體積測量通常認為可能比2D測量更能準確可靠地反映腫瘤負荷[3]。盡管如此，腫瘤體積評估在臨床環境中缺乏實用性，需要使用專用軟件對CT數據進行復雜且耗時的人工后處理。近年來，CT影像中PDAC的自動分割受到關注。本課題組前期開發了一種可自主學習的、泛用性廣的、針對多期像CT、基于多中心數據的全自動3D分割工具[4]，其對PDAC的分割性能首次達到了人類醫學專家的水平。本研究擬在198例可切除性PDAC患者中驗證該自動3D分割工具獲得的PDAC體積術前預測患者總體生存期的性能，并探討其對目前常用的術前預后高危因素的補充價值。

資料與方法

一、一般資料和分組

連續收集2018年7月至2019年3月間海軍軍醫大學第一附屬醫院診治的198例可切除性PDAC患者的臨床資料。入組標準：(1)手術病理確診為PDAC；(2)術前1個月內有平掃期、動脈期、門靜脈期3期增強CT掃描數據。排除標準：(1)已發生遠處轉移者；(2)進行過術前治療；(3)術后生存期<3個月；(4)因支架安置或明顯運動偽影造成的圖像質量下降者；(5)失訪者。患者電子病歷從醫院信息數據系統中回顧性查詢。記錄患者年齡、性別，有無黃疸或體重減輕，有無吸煙史或飲酒史，血清CA19-9和CEA水平，腫瘤位置及長徑，手術切緣是否陽性及TNM分期等。按照血清CA19-9、CEA水平將患者分為CA19-9低水平組(≤210 U/ml)和高水平組(>210 U/ml)[5]、CEA正常組(<5 ng/ml)和升高組(≥5 ng/ml)。通過電話獲取患者隨訪數據，截止時間為術后2年。總體生存期定義為從CT影像檢查時間到最后一次隨訪或患者死亡時間。

二、多期相增強CT掃描方法

CT設備為東芝Aquilion ONE、飛利浦Brilliance iCT和西門子Sensation 64。掃描參數：管電壓120 kV，管電流150 mAs，光束準直160 mm×0.5 mm，矩陣350×350，機架旋轉時間0.5 s。CT平掃后行動態對比增強掃描。用高速注射器經前臂靜脈以5.5 ml/s的注射速率，向患者注射90～95 ml濃度為370 mgI/ml的碘普羅胺(優維顯370，德國拜耳先靈葆制藥)，之后再注射98 ml生理鹽水沖洗。注射后20～25 s、35～40 s、60～70 s行動脈早期、動脈晚期和門靜脈期對比增強掃描。掃描范圍從橫膈膜水平延伸至骨盆。圖像重建厚度為1.0 mm和3.0 mm。因前期自動3D分割模型訓練集為3.0 mmCT數據，故本研究繼續采用3.0 mm。

三、全自動3D分割工具

全自動3D分割工具包括多期增強CT配準及PDAC腫瘤分割[4]。全自動流程在配置為Intel Xeon CPU E5-2650 v4和NVIDIA Titan RTX-6000 GPU的服務器上完成。先將CT設備采集到的3期(平掃期、動脈晚期、門靜脈期)DICOM格式的圖像(圖1A～1C)轉換為NifTI格式，再采用DEEDS配準算法[6]將平掃期和門靜脈期圖像配準到動脈晚期(胰腺實質期，為顯示PDAC的最佳期相[7])圖像(圖1D～1F)，根據美國國立綜合癌癥網指南，以動脈期為配準目標。最后將配準后的3期CT圖像，運行訓練好的UNet模型[4]，對PDAC腫瘤及胰腺腺體進行2D(圖1G)、3D分割(圖1H)。UNet模型是在約1 000例PDAC的多中心CT圖像上用自學習方法訓練得到，其中205例PDAC由一位18年經驗的胰腺影像專家完整地進行3D勾畫。該模型全自動分割精確度Dice均值為0.71，首次達到與專家間差異值相當的水平，可視作達到胰腺放射學專家的勾畫精度。

圖1 全自動多期增強CT配準及PDAC自動分割工具示意圖。輸入：原始平掃期、動脈期、門靜脈期CT圖像(1A～1C)；輸出：自動配準后的平掃期、動脈期、門靜脈期CT圖像(1D～1F)；輸出：自動分割腫瘤的二維圖(1G)與三維圖(1H)，綠色表明勾畫的腫瘤，紅色表明正常的胰腺

四、統計學處理

使用R軟件(3.6.1版本)對數據進行統計學分析。不符合正態分布的計量資料以M(P25,P75)表示，計數資料以例(%)表示 。用Cox比例風險回歸模型先行單因素分析，然后將其中P<0.1的單因素納入多因素分析。用一致性指數(Harrell′s Concordance Index, C-index)評估單因素Cox模型的生存期預測的準確度。使用Studentt檢驗比較腫瘤體積與其他常用術前指標的預后性能，使用Kaplan-Meier生存分析和Log-rank test確定術前預測指標與總生存期之間的關系。繪制各指標的受試者工作特性曲線(receiver operating characteristic，ROC)，計算曲線下面積(areas under the curves，AUC)，評估各指標預測患者1、2年總生存期的精確度。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、患者的基本信息

198例患者年齡64(56，69)歲，其中82例(41.1%)≥65歲；男性119例(60.1%)，女性74例(37.3%)；黃疸76例(38.4%)，體重減輕97例(49.0%)；有吸煙史68例(34.3%)、飲酒史34例(17.1%)；CA19-9>210 U/ml 84例(42.4%)，CEA≥5 ng/ml 60例(30.3%)；腫瘤位于胰頭或鉤突部117例(59.0%)，胰體尾部81例(40.9%)；腫瘤3D體積12.12(7.03，17.93)cm3；切緣陽性34例(17.1%)；TNM分期Ⅰ期34例(17.1%)、Ⅱ期111例(56.0%)、Ⅲ期53例(26.7%)。中位隨訪時間為22個月，死亡108例。

二、術前指標預測患者總體生存期的單因素及多因素Cox回歸分析

將患者術前指標進行單因素回歸分析，結果顯示，年齡、腫瘤3D體積、腫瘤部位、CA19-9和CEA水平與總體生存期相關(P值均<0.1，表1)。多因素回歸分析結果顯示，腫瘤3D體積、CA19-9和CEA水平均與總體生存期相關(P值均<0.05)，其中腫瘤3D體積與總體生存期相關性最強(P<0.0001，表1)。

表1 可切除胰腺癌患者術前指標預測總體生存期的單因素和多因素Cox分析

三、腫瘤3D體積與腫瘤部位、腫瘤長徑、血清CEA及CA19-9水平預測患者總體生存期的精確度

198例患者通過自動分割模型得到的腫瘤3D體積與其他常用的術前指標，包括CT最大橫截面測量的腫瘤長徑、血清CEA以及CA19-9水平等預測PADC患者生存期的C-index分別為0.667(0.617～0.717)、0.637(0.583～0.691)、0.593(0.527～0.659)、0.585(0.526～0.644)，腫瘤3D體積的C-index顯著高于其他常用術前指標，差異均有統計學意義(P值分別為0.0261、0.0275、0.0118)。腫瘤3D體積、腫瘤部位、腫瘤長徑、血清CEA及CA19-9水平預測患者1年生存率的AUC值分別為0.726、0.562、0.703、0.583、0.602；2年生存率的AUC值分別為0.698、0.562、0.660、0.624、0.609，腫瘤3D體積的AUC值均為最高(圖2)。

圖2 腫瘤3D體積、腫瘤長徑、血清CEA及CA19-9水平、腫瘤部位預測胰腺導管腺癌患者1(2A)、2(2B)年生存期的ROC曲線

四、腫瘤3D體積對CA19-9及CEA水平高低組患者總體生存期的影響

CEA、CA19-9低水平組和高水平組患者中，腫瘤3D體積大的患者生存期均顯著低于腫瘤3D體積小的患者，差異均有統計學意義(HR=2.27，95%CI1.39～3.72；HR=2.42，95%CI1.23～4.74；HR=2.08，95%CI1.07～4.06；HR=2.67，95%CI1.63～4.38。P值分別為0.00085、0.0084、0.027、<0.0001，圖3)。其中腫瘤3D體積大在CA19-9高水平組中對患者總生存期的影響最大。

圖3 CEA高(3A)低(3B)水平組和CA19-9高(3C)低(3D)水平組中腫瘤3D體積大、小患者的生存曲線

討 論

隨著胰腺癌術前新輔助治療的開展，其作用也在不斷發展。此前的研究表明，術前新輔助治療能將一些交界可切除甚至局部晚期的PDAC降級到適合手術切除的程度[7-9]，從而顯著提高手術后患者的總體生存率；而對于可切除的PDAC患者，術前行新輔助治療并沒有延長患者的生存期[8]。因此，NCCN指南建議考慮對可切除胰腺癌中的高危患者進行新輔助治療。

全自動3D CT影像分割工具無需手工操作，輸入原始DICOM格式圖像，可直接轉換為NifTI格式，再采用DEEDS配準算法將平掃期和門靜脈期圖像配準到動脈晚期圖像，即能直接輸出腫瘤3D體積，因此是客觀、可重復的，可減少傳統2D腫瘤測量時組內(間)的差異性。全自動化3D測量工具作為一個新的生物標志物，能在術前可靠地預測患者總體生存期。本研究用該自動生物標志物將患者預后風險因素腫瘤3D體積及CEA、CA19-9水平分為高、低風險兩層，調整后的腫瘤體積高風險較低風險的風險比率(HR)高兩倍左右，且在所有分析的術前指標中，是最強預測因子。目前國內外指南多提倡針對病理診斷明確且合并高危因素的可切除胰腺癌患者開展新輔助治療。已知的高危因素包括CEA或CA19-9顯著增高、瘤體較大、區域淋巴結腫大疑似轉移、體重顯著降低和伴有明顯疼痛等。然而，針對上述高危因素，目前尚缺乏一致的量化標準[10]。本研究的自動體積定量分析可能是可切除性胰腺癌術前決策的重要工具，尤其對于CEA≥5 ng/ml、CA19-9>210 U/ml的高危患者，瘤體較大者行新輔助治療可能更為獲益，瘤體較小者，經多學科討論并綜合評估患者意愿、體能狀態及實際情況后或許可先行手術治療。而對于CEA<5 ng/ml、CA19-9≤210 U/ml的低危的胰腺癌可切除性患者是否行新輔助治療，目前還存有爭議，雖然有研究結果顯示新輔助治療有望提高可切除胰腺癌患者R0切除率及降低淋巴結陽性率，但普遍樣本量有限，證據等級不高，各研究之間存在異質性[11-13]。另有數據表明，約20%的可切除性胰腺癌患者由于新輔助治療失敗而出現疾病進展，或者體能狀態下降，錯失手術機會，因而對可切除性胰腺癌患者常規開展新輔助治療應持審慎態度[14]。本研究的自動體積定量分析，將可切除性胰腺癌患者做了更精準的分層，推薦瘤體較大的患者先開展新輔助治療，提示預后可能會更好。

本研究結果還顯示，在預測總體生存期的性能方面，自動定量的體積優于醫師手工2D測量。這也一定程度上反映了2D RECIST標準對于評估形狀不規則的胰腺癌腫瘤及評估患者預后的局限性。事實上，腫瘤體積一直以來被認為是更理想的腫瘤負荷評估參數[15]。但要獲得腫瘤體積，需要進行繁雜、耗時的手工勾畫，且有的腫瘤邊界并不好精確定義，這也是腫瘤體積一直未能在臨床實踐中采用的部分原因。本研究的3D自動PDAC腫瘤分割工具，首次達到了專家醫師的水平，有望突破這一應用瓶頸。

本研究也存在一定局限性。首先，采集的驗證數據來自跟模型開發集同一個醫院，而衡量生物標志物效力的一個重要指標是其泛化能力，因此，需要進行外部多中心驗證。其次，此自動工具計算一位患者的腫瘤體積需要約4 min，推進該工具在臨床中的使用，需要進一步優化計算時間。最后，腫瘤體積是不可改變的因素，不能直接改善預后，為驗證其對指導新輔助治療的價值，需開展前瞻性臨床試驗。

總之，通過在獨立內部驗證集中對所開發的全自動CT影像胰腺癌腫瘤分割工具的驗證，證實其測得的腫瘤3D體積可作為一個客觀的生物標志物，對胰腺癌預后的預測精確度以及對現有的術前預后風險指標有補充作用。此自動生物標志物的預后精確度C-index為0.667(95%CI0.617～0.717)，1年及2年生存預測AUC值為0.726和0.698，在術前常用的指標中為最強的預測因子，有望指導可切除性胰腺癌術前新輔助治療的選擇。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突