以精神癥狀為主要表現慢性嗜酸性粒細胞白血病1例并文獻復習

慢性嗜酸性粒細胞白血病（ chronic eosinophilic leukaemia， CEL） 是一種嗜酸性前體細胞自主性、克隆性增生， 導致外周血、骨髓及周圍組織嗜酸性粒細胞持續增多的髓系惡性增殖性疾病。隨著CEL發病機制和靶向藥物的研究深入，甲磺酸伊馬替尼被用于CEL的治療?，F結合一例患者的特殊臨床表現及診療過程，參閱相關文獻，對CEL診療相關進展做一回顧。

1臨床資料

患者，男，55歲，回族，退休。2013年1月因\"胡言亂語，躁動不安3 w，發現白細胞高2 w\"收入我院?；颊呷朐呵? w無明顯誘因出現言語混亂，躁動不安，整日呼叫，無法對答，對家人及相關事物無法準確識別，無明顯惡心、嘔吐，無明顯頭暈頭痛，無四肢活動障礙，當地醫院頭顱CT未見明顯異常，入院后查體：躁動不安，查體欠配合，體溫正常，血壓正常，咽部無充血，雙扁桃體不大，淺表淋巴結未觸及，胸骨無壓痛，腹軟，無壓痛，肝脾未觸及腫大.輔助檢查：血常規：白細胞：24×109/L， 中性粒細胞百分比：41.9%，嗜酸性粒細胞百分比：38.4%，嗜酸性粒細胞計數：7.64×109/L，血紅蛋白：130 g/L，血小板：94×109/L。血清IgE正常。血清囊蟲抗體（-），弓形蟲抗體（-），包蟲四項均為陰性，大便未見蟲卵。甲狀腺功能正常，結締組織病相關檢測正常，風濕免疫功能檢測正常。心電圖正常，心臟超聲正常，腹部超聲：肝臟、脾臟無明顯腫大。頭顱MRI：腦內多發低密度灶；腰椎穿刺顯示：腦脊液常規生化檢查正常，腦脊液病理無異常?；颊呒韧?、家族史無特殊，無特殊服藥史。

我院骨髓涂片：粒系增生活躍，原始粒細胞占5%，粒系占83%，嗜酸性中幼粒細胞5%，嗜酸性晚幼粒細胞4.5%，嗜酸性桿狀核粒細胞6.5%，嗜酸性分葉核粒細胞19%，外周血成熟嗜酸性粒細胞60%；北京海斯特臨床檢驗所骨髓涂片顯示：原始粒細胞5.5%，粒系占66%，嗜酸性粒細胞占43.5%，早幼嗜酸粒細胞占2%，嗜酸性中幼粒細胞10%，嗜酸性晚幼粒細胞9%，嗜酸性桿狀核粒細胞10%，嗜酸性分葉核粒細胞12.5%，外周血成熟嗜酸性粒細胞50%。染色體核型無異常，BCR/ABL融合基因（-）；北京海斯特FIP1L1-PDGFRα陽性；北京大學人民醫院血研所診斷中心融合基因RT-PCR檢查報告：FIP1L1-PDGFRA融合基因陽性，FIP1L1-PDGFRA（拷貝數）/ABL（拷貝數）=943/52137=1.8%。臨床明確診斷為慢性嗜酸性粒細胞白血?。–EL），立即口服甲磺酸伊馬替尼200 mg，患者躁動、胡言亂語等癥狀逐漸改善，服藥2 w后白細胞：6.4×109/L， 中性粒細胞百分比：65%，嗜酸性粒細胞百分比：4.5%，嗜酸性粒細胞計數：0.29×109/L，血紅蛋白：131 g/L，血小板：164×109/L，將甲磺酸伊馬替尼減量為100 mg口服，3個月后復查FIP1L1-PDGFRα陰性。后僅在當地復查血常規等，在當地復查骨髓穿刺未見異常，現已隨訪17個月，現甲磺酸伊馬替尼1次/w，口服100 mg/次，患者無任何精神神經癥狀，血常規顯示白細胞正常，嗜酸性粒細胞正常。

2討論

慢性嗜酸性粒細胞白血?。?chronic eosinophilic leukaemia， CEL） 是嗜酸性前體細胞自主性、克隆性增生，導致外周血、骨髓及周圍組織嗜酸性粒細胞持續增多的骨髓增殖性疾病，臨床較為少見。2008年WHO修訂CEL診斷標準[1]：外周血嗜酸性粒細胞≥1.5×109/L，外周血原始細胞>2%或骨髓原始細胞>5%，伴有PDGFRα重排、PDGFRβ重排或FGFR1重排時診斷為CEL，否則診斷為CEL-NOC或高嗜酸性粒細胞綜合征（HES），需除外伴嗜酸性粒細胞增多和PDGFR、FGFR1基因重排的其他髓系和淋巴細胞來源的惡性疾病。其中FIP1L1-PDGFRα融合基因，是與CEL有關的最常見的重現性分子遺傳學異常[2]。其分子遺傳學基礎為4q12中間約800個堿基的缺失[del（4）（q12q12）]，導致FIP1L1基因和PDGFRA基因融合，形成一個新的基因FIP1L1/PDGFRA[3]。PDGFRA基因產物是一種酪氨酸激酶，FIP1L1使PDGFRA持續激活，表達具有酪氨酸激酶活性的蛋白質，刺激嗜酸性粒細胞持續增殖。 此患者入院后完善相關檢查排除繼發性嗜酸性粒細胞增多，結合患者血常規、骨髓涂片及融合基因等檢查均符合CEL診斷標準，可明確診斷為CEL。但患者入院時以精神神經癥狀為主，不是常見的CEL臨床表現，所以同時完善頭顱MRI及腰穿檢查進一步除外了腦出血、中樞感染等病變。CEL臨床表現異質性較大，從無癥狀的嗜酸粒細胞增多，以累及重要器官衰竭（肺，心臟，胃腸道）為臨床表現，主要由嗜酸性粒細胞顆粒內容物釋放所引起，包括主要堿性蛋白、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白，以及嗜酸性粒細胞來源的神經毒素，都直接損害內皮細胞[4]。所以CEL患者有可能會以精神神經癥狀為主要臨床表現，患者應用伊馬替尼后胡言亂語、躁動不安等癥狀均消失，出院后3個月復查頭顱MRI腦內低密度灶較前好轉，均提示患者精神癥狀與CEL有關，系由CEL繼發引起，故在臨床上需注意以繼發精神癥狀為首發表現的CEL。

CEL的藥物治療包括化學藥物、糖皮質激素、干擾素和酪氨酸激酶抑制劑，但除酪氨酸激酶抑制劑以外，其他藥物治療的反應通常都很短暫，且無法使患者獲得分子生物學緩解[5]。FIP1L1-PDGFRα融合基因、PDGFRα、PDGFRβ重排基因都具有酪氨酸激酶活性，對酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼治療有效，使該病進入分子靶向治療的新階段[6]。Butterfield [7]和 Vandenberghe的研究均顯示[8]，伊馬替尼對存在FIP1L1-PDGFRα突變的CEL有很高的治療反應率，而對無FIP1L1-PDGFRα突變的HES則基本沒什么作用。伊馬替尼的初始推薦劑量為100 mg/d，最大劑量可用至400 mg/d[9-10]。

伊馬替尼只能抑制而不能根本消除FIP1L1-PDGFRα融合基因，中斷治療易導致復發，故其療效的穩定性和維持治療引起重視。Metzgeroth等[11]用伊馬替尼治療21例CEL（16例FIP1L1-PDGFRα陽性，5例PDGFRβ陽性），中位隨訪26.7個月，治療3個月95%達血液學完全緩解，1年時分子生物學緩解達87%，維持治療者均無復發；Klion等[12]對5例伊馬替尼300～400 mg/d治療后獲緩解的CEL患者采取每3個月減低100～100 mg/d后維持治療至少6個月，如無復發則中斷治療，結果5例均分子生物學復發，復發后再予伊馬替尼治療，5例均再獲分子生物學緩解；Helbig等[13]報道，7例伊馬替尼治療緩解的CEL，100～200 mg/w維持治療，中位隨訪30個月，7例均維持血液學完全緩解和分子生物學緩解，提出每周單劑量伊馬替尼可作為CEL的維持治療。

本例患者起始甲磺酸伊馬替尼劑量為200 mg/d，使用甲磺酸伊馬替尼后臨床癥狀消失，血常規及骨髓檢查均恢復正常，伊馬替尼治療有效，血液學緩解后減為100mg/d， 復查FIP1L1/PDGFRα基因轉陰，說明達到分子生物學緩解。繼續予小劑量FIP1L1/PDGFRα維持治療，現已隨訪17月，目前口服100 mg/w，并繼續隨訪。

該患者以精神神經癥狀為首發癥狀，使用甲磺酸伊馬替尼后隨著白細胞及嗜酸性粒細胞逐漸下降后，精神癥狀也隨之逐漸緩解。CEL可累及中樞神經系統，引起精神改變。伊馬替尼治療FIP1L1-PDGFRα融合基因陽性慢性嗜酸性粒細胞白血病有較好的療效，可獲得分子生物學緩解，且可以小劑量維持治療。

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編輯/張燕