幾種炎癥因子在經皮冠狀動脈介入治療術后再狹窄中的作用

經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）很大程度上改善了急性冠脈綜合征患者的臨床癥狀和預后[1]。雖然大規模的臨床研究顯示，藥物涂層支架可以顯著降低PCI術后的再狹窄（restenosis，RS）率[2]，但支架內血栓的形成使患者的預后受到一定程度的限制[3]。冠狀動脈內炎癥反應可能參與PCI術后再狹窄的發生[4]。本文對幾種重要的炎癥因子在RS形成過程中的作用做一綜述。

1 C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）

CRP在心血管疾病預測中發揮重要作用[5]。Li等[6]研究證明，PCI術后血液中CRP濃度與RS的發生有密切關系。CRP能與脂蛋白結合，激活補體系統，促進巨噬細胞對細胞的吞噬、溶解，激發單核細胞表面的組織因子表達，啟動外源性凝血途徑，從而促進PCI術后血栓形成[7]。

2腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）

①TNF-α可能增加MMP的表達，通過降解細胞外基質而使中膜平滑肌細胞易于向內膜遷移，同時也能誘發內膜的過度增生[8]。②TNF-α通過增加細胞間黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管細胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表達，活化NF-kB，增強炎性反應強度，促進炎癥細胞在受損血管部位的定位、黏附、聚集，導致炎癥反應的不斷發展。③損傷血管內皮細胞。既可增加內皮細胞乳酸脫氫酶等細胞毒性物質的釋放，也還可誘導中性粒細胞的黏附和聚集，增加其氧自由基的釋放量，進一步損傷內皮細胞；同時，內皮細胞合成并分泌白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1），其有組織因子樣促凝血作用，能激活凝血系統，促進血栓形成。④TNF-α與內皮細胞表面受體結合后，使纖溶酶原激活劑抑制物的數量增加，纖溶酶原激活劑抑制物能與組織纖溶酶原激活劑結合，使其失去活性，進一步導致纖溶酶的活性降低，為血栓形成創造條件。⑤促進原癌基因的轉錄，生成血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF），使血管平滑肌細胞、間質細胞、成纖維細胞分裂增殖，促進受損血管的修復過程，加速新生內膜形成。⑥TNF-α通過下調血栓調節素的表達，抑制蛋白C生成，而蛋白C具有抗凝血功能。

3白細胞介素-（interleukin-，IL-）

3.1 IL-6 IL-6的生物學作用很大程度上受其受體IL-6R結構和功能的影響。IL-6R由兩條多肽鏈構成，即配體結合鏈gp80和信號傳導鏈gp130。gp80中的造血功能區屬于造血因子受體超家族成員，決定著與IL-6結合的能力，而gp130是很多細胞因子共同的信號傳遞分子，其胞內段含有與酪氨酸激酶活化有關的保守成分。IL-6與IL-6R結合后，形成IL-6+IL-6R復合物，再與糖蛋白結合，形成具有信號轉導功能的高親和力的復合物而發揮作用。①促進血小板向受損血管黏附、聚集，誘導肝臟合成急性期反應蛋白、血漿纖溶酶原激活抑制物、血漿/纖維蛋白原等物質，從而使機體的促凝、抗凝平衡被打破，促進受損血管部位血栓形成；②使內皮細胞表達的ICAM-1數量增多，血液循環中的炎癥細胞更易向血管內浸潤，黏附、聚集于支架置入處；③刺激MMP的合成，降解細胞外基質，促進平滑肌細胞遷移，同時，使平滑肌細胞自分泌PDGF，誘發新生內膜增生。

3.2 IL-8 PCI術后，IL-8在受損血管部位趨化中性粒細胞聚集于此，并使之活化，分泌大量黏附因子，這時，其表面的黏附分子Mac-1（CD//b/CD18）受體表達水平上調，所以，IL-8被看作是凝血因子激活及細胞活素級聯之間互相作用的關鍵因子之一。

3.3 IL-10 IL-10能抑制RS形成。①抑制Th1細胞IL-2、TNF-α、INF-r等細胞因子的合成及分泌；②抑制單核細胞、T細胞及巨噬細胞的活化，抑制單核細胞向內膜黏附等。有研究表明，IL-10-592位點存在C/G基因的多態性，該位點A基因頻率與冠狀動脈粥樣硬化的發生發展密切相關[9]。

3.4 IL-18 IL-18能誘導其他促炎癥反應的細胞因子及黏附分子的表達，本身也具有促進炎癥反應進程和促進動脈粥樣硬化發展的作用。

4血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）

VEGF主要通過以下機制抑制RS的發生發展：①與血管內皮細胞表面的特異性受體結合后，通過肌醇酯的水解，促進第二信使形成，這時，由于肝素樣分子的作用，可引起受體的自身磷酸化，打開磷脂酰肌醇代謝的信息傳導途徑，絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）被激活，這時，血管內皮細胞的增殖加速。②促進膠原酶的合成及分泌，抑制膠原和纖維粘連素的合成，從而使細胞外基質不易沉積；③促使VEC合成及分泌NO。NO具有擴張血管的作用，同時具有抑制白細胞粘附、血管平滑肌細胞分裂、增殖、向內膜下移行，抑制血小板在受損血管的黏附和聚集等作用。

結論：支架所用的材料可能與再狹窄的發生發展有密切關系[10]，相信隨著臨床醫學和材料科學研究的深入，再狹窄率能得到進一步的控制。

參考文獻：

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