復發性阿弗他潰瘍病因探討

摘要：目的 研究探討復發性阿弗他潰瘍發病原因。方法 主要參考21世紀以來國內外部分作者有關研究結果，結合作者研究結果。結果 復發性口腔潰瘍的病因主要與免疫、遺傳、消化系統疾病、微生物感染、基因異常、食物過敏、某些微量元素和維生素缺乏、內分泌失調、吸煙、外傷、心理社會及微循環等因素有關。結論 復發性口腔潰瘍病因復雜，發病原因仍不明確，目前認為與免疫有著很密切的關系，有明顯的家族遺傳傾向。消除致病誘因，增進機體健康，減輕局部癥狀，促進潰瘍愈合。

關鍵詞：復發性口腔潰瘍；免疫因素；飲食因素；病因分析

復發性阿弗他潰瘍（recurrent aphthous ulcer，RAU）又稱復發性阿弗他性口炎（recurrent aphthous stomatitis，RAS）、復發性口腔潰瘍（recurrent oral ulcer，ROU），是最常見的口腔黏膜潰瘍類疾病，各國的流行病學調查顯示，大約每5人中就有1人至少發過一次潰瘍，且不論男女、任何年齡、任何人種均可發 生[1]。各國報道的RAU患病率大有差別，約在0.1%～60%內波動，一般認為人群患病率接近20%，但在特定人群中，RAU的患病率可高達50%，女性的患病率一般高于男性。本病具有周期性、復發性、自限性特征，潰瘍灼痛明顯，故病名被冠以希臘文\"阿弗他\"（灼痛）。RAU的好發年齡為10～30歲，輕者數月1次，重者連續發作，此起彼伏，無間歇期，影響患者進食、言語、情緒，給患者的生活和工作造成了較大困擾。病因十分復雜，頑固，發展有明顯的個體差異。本文就RAU病因進展情況綜述如下。

1免疫因素

1969 年Lehner 首次發現RAU 前驅期病損即有大量T 淋巴細胞浸潤，其中潰瘍前期是T 輔助細胞（CD4，Th）占多數，潰瘍期則T 毒性細胞（CD8，Ts/c）為主，愈合期又回到T 輔助細胞（CD4）為主，提示T 淋巴細胞在RAU的發病中起重要的作用。鄧雪蓮等通過實驗發現，RAU患者細胞免疫功能降低[2]，同時，孫黎飛、劉海軍等通過細胞免疫研究也證實RAU患者發病的免疫機制與細胞免疫功能低下密切相關[3]。正常情況下，人體內T 淋巴細胞各亞群之間保持一定的比例關系，以維持適度的免疫應答。在一種或多種誘因的作用下，啟動或加劇了局部的免疫損傷，導致口腔潰瘍的發生。許國祺、謝勛等在專題筆談是提到，RAU患者的外周血中有抗口腔黏膜抗體和對口腔黏膜致敏的淋巴細胞。在潰瘍發生前，淋巴細胞出現快速增殖，潰瘍最嚴重時，淋巴細胞增殖達最高峰，潰瘍愈合時，淋巴細胞增殖迅速下降：多數RAU患者的黏膜內有免疫球蛋白，特別是IgG沉積，且在RAU早期，ADCCK細胞活性升高，所有這些說明RAU患者的免疫功能異常。臨床上可根據RAU患者的免疫功能的化驗指標，如血清IgG、IgA、IgM含量、抗核抗體、類風濕因子、抗DNA抗體、淋巴細胞轉化率和花環形成率等，判斷RAU患者的免疫狀態，選擇適當藥物進行調整[4]。

2遺傳因素

有研究表明口腔潰瘍是一種多基因遺傳病，受遺傳與環境因素制約，綜合指標是遺傳度。遺傳度越大，遺傳因素影響越大。口腔黏膜的角化程度越差，患口腔潰瘍越多，角化程度高患病概率就會減少。口腔潰瘍的遺傳度可高達75%，父母患病其子女發病率會提高。大約50%的患者其雙親之一患有RAU；若父母均患RAU，則子女的發病率可達90%；無此病的父母，其子女僅有20% 患病。由此看來，家族遺傳因素在RAU中的作用較為明顯。

3系統性疾病因素

臨床實踐經驗和流行病學調查均發現RAU與胃潰瘍、十二指腸潰瘍、潰瘍性結腸炎、局限性腸炎、肝膽疾病及由寄生蟲引起的各種疾病或功能紊亂相關。據統計，41%的RAU患者有消化不良，9%RAU患者有明顯的消化道潰瘍；RAU患者中結腸炎的發病率也很高；另外，RAU還與便秘、腹瀉、慢性遷延性肝炎等有關。然而，RAU患者中多數為亞臨床型的消化道疾病，對于這些患者，只有詳細詢問病史，才能獲得有意義的臨床資料，如腹痛史、腹瀉史、便秘史、食欲、食物種類等[4]。

4細菌、病毒感染因素

近年來，感染病因學說在眾多的引發RAU病因學理論里越來越受到關注，不少學者實驗和臨床研究發現，口腔內因不同程度的病原體感染，易直接發生RAU。關于病原體的種類有不同的觀點，細菌、病毒都有報道，但都缺乏有力的證據直接證明其與RAU有關。國外有學者報道，在部分正常人和RAU患者唾液和牙菌斑中均可檢出幽門螺桿菌（HP），但在RAU患者的檢出率明顯增高[5]。近年來，在對口腔黏膜病的進一步研究中，許多學者注意到口腔黏膜所存在的環境，認為HP與RAU的發病有關。人們檢測了反復發作口腔潰瘍患者的血清抗幽門螺桿菌抗體，但結果與對照組差異不顯著，檢測率分別為30.6%和24%[6]。早在20 世紀80 年代，許多人就進行了RAU與上消化道疾病關系的研究，認為它們之間關系密切，但以此單一因素感染引起RAU的證據不足。關于RAU相關的人類巨細胞病毒（HCMV）和單純皰疹病毒（HSV）的研究表明RAU的發生與HCMV和/或HSV感染密切相關，是其重要致病因素[7]。有報道指出，人類皰疹病毒、巨細胞病毒、EB病毒、人乳頭瘤病毒和單純皰疹病毒的感染可以引起RAU的發生，并進一步引發一系列的免疫反應[8]。

5基因異常

研究稱，RAU 患者不僅出現了GATA-3 基因和蛋白的高表達，同時T-bet 基因和蛋白表達量較低，即T-bet/GATA-3 比值低，兩轉錄因子的失衡表達。伴隨Th1特征性細胞因子γ-IFN 分泌低下和Th2特征性細胞因子IL4 分泌亢進，可能引起RAU 患者Th1向Th2 的漂移，抑制了其細胞免疫應答，這很可能是RAU 潰瘍反復發作的重要原因之一[9]。另有研究稱[10]，在RAU 患者中存在Th-1 相關基因的過表達和Th-3 或Th-17 型基因上調，但仍需要更多其他基因方面的研究。

6食物過敏

在對RAU 與過敏原的研究中發現，RAU 的發生與食入性過敏原例如土豆，牛肉，芝麻，小麥面等和吸入性過敏原例如塵土，花粉，獸毛等有關，避免與過敏原接觸，進行必要的脫敏治療有助于RAU 的治療[11-12]。另有研究顯示，血清中高水平的抗牛乳蛋白IgA，IgG，IgE 抗體與RAU臨床表現有很大的關系，但其免疫反應機制仍需進一步研究[13]。在RAU患者潰瘍發生早期和前驅期，限制致敏食物的攝入，并局部使用免疫抑制劑和激素類藥物可防止潰瘍再次發生[14]。潘曉驊等[15]的研究指出RAU患者對雞蛋和牛奶較易產生特異性IgG 抗體升高的現象。對患者的不耐受食物進行控制可助于RAU的治療。研究發現食物也可以引起RAU 的發生，例如巧克力、堅果、奶酪等。Atkin 等[16]研究了三種特殊食品與RAU的關系，發現易發生RAU的人群對這三種食物更敏感。

7微量元素與維生素

研究性檢測證明，血清鐵、鋅、銅、鈣、錳、硒等缺乏，可發生復發性口腔潰瘍。尤其是缺鐵可導致免疫活性細胞的不平衡和免疫功能缺陷以致全身及局部免疫調節紊亂，口腔上皮變薄，局部壞死，潰瘍形成，此類患者多見于青少年。目前RAU與微量元素的研究主要集中在RAU與鋅、鐵、銅、硒等的關系上。鋅可以影響細胞的分裂再生，并與體內某些抗菌物質的活性和細胞的吞噬機能密切相關，還是創傷組織愈合的必需物質。缺鋅時，口腔黏膜不全角化，細胞膜的穩定性減弱，創傷愈合遲緩。還可以引起免疫缺陷，導致免疫反應降低，T 細胞功能不全。健康人血清銅與鋅存在一定比值，該比值受血清鋅、銅的變化的影響[17]。詠梅等[18]的研究稱，鋅缺乏為RAU的誘發因素之一，及時補鋅治療可促進復發性口腔潰瘍的愈合。黃芊等[19]報道，RAU患者發鋅的含量低于正常人，發銅含量高于正常人，鐵、錳、鎂含量與正常人無差異，認為RAU的發生及復發與體內少鋅高銅有關。RAU患者血液中鈣含量降低也是其發病因素之一[20]。S Piskin 等[21]報道，維生素B12的缺乏可能是RAU 的重要致病因素。無論RAU 患者是否缺乏維生素B12都對其進行維生素B12的治療，可以起到一定的治療和預防的作用[22-23]。RAU 患者較正常患者缺少某些維生素，尤其是維生素B12[24]。具體致病機制仍需多方面的研究和探討。

8內分泌因素

部分女性復發性口腔潰瘍患者發病情況與月經期有關。臨床研究發現，口腔黏膜上皮存在性激素受體，因此性激素的紊亂會導致口腔黏膜上皮細胞的損傷。其中女性的月經紊亂也與口腔潰瘍有關，有研究顯示女性患者血清中孕酮含量明顯降低，用甲孕酮口服3個月后好轉。臨床觀察發現有些女性RAU患者的發病與月經周期有密切關系，而在妊娠期和哺乳期病情好轉，被稱為 \"經期性口瘡\"。這些結果都提示內分泌紊亂可能也是一種發病因素。

9吸煙

有探討吸煙與復發性口腔潰瘍關系的研究指出，吸煙人群較少發生RAU，而吸煙者戒煙后可出現RAU[25]。流行病學調查結果也顯示：吸煙者的發病率較不吸煙者低，戒煙后有增高趨勢，可能與煙草燃燒產生的物質刺激口腔黏膜角化有關。尼古丁可以影響潰瘍的病程，在使用常規方法治療潰瘍都無效時，特別是不吸煙者，可以使用尼古丁替代療法進行治療[26]。但是Faleh A Sawair[27]的研究指出，盡管目前的研究將吸煙視為RAU 的\"保護因素\"，但只有是長期的大量的吸煙才能產生黏膜角質保護層，在吸煙強度和潰瘍發病嚴重程度上沒有關聯。

10外傷

口腔粘膜創傷可導致RAU，如口腔手術、刷牙姿勢不當、吃太燙的食物或一些堅硬的食物不經意留下的小傷口，都會發展成RAU。牙膏或漱口水選擇不當，破壞口腔黏膜保護層如十二烷基硫酸鈉可以破壞口腔黏膜的保護層\"黏液素\"引起口腔潰瘍，或一些不良習慣如咬唇、咬鉛筆、外傷等都可誘發口腔潰瘍。

11心理社會因素

隨著醫學從過去的\"生物醫學模式\"向現代的\"生物一心理一社會醫學模式\"轉變，大量臨床實驗從不同方面證實，心理社會因素與RAU的發病關系密切，似乎還與病情嚴重程度有關。有研究者提出RAU發病的\"心理一社會因素論\"[28]，即精神、心理和社會因素誘發胃腸道疾病，引起小腸吸收不良，造成體內微量元素缺乏（例如缺鋅），導致口腔黏膜角化不良，機體免疫功能下降，水解酶活性增強，從而使口腔黏膜抵抗力降低，加速了組織及血管蛋白質結構分解，最終促使RAU發生。也有研究者提出不同的致病機制，認為精神、心理和社會因素主要通過促使神經血管改變，導致組織缺血、缺氧或充血水腫；內分泌變化及唾液分泌功能改變，以致唾液流量減少，pH 值改變，口腔環境平衡失調，口腔組織局部抵抗力下降而出現潰瘍[29]。臨床常見精神緊張、情緒波動、睡眠狀況不佳、學生重大考試前、社會心理壓力大都會導致口腔潰瘍的發生，可能與自主神經功能失調有關。就目前而言，精神因素導致的口腔潰瘍呈上升趨勢。

12微循環因素

近年研究發現，RAU與循環因素改變的關系日益受到重視，據認為RAU 因微循環障礙造成局部缺血、缺氧，從而引起黏膜損傷，加之毛細血管通透性增加，使免疫活性物質滲出，導致自身免疫反應增強而誘發RAU。鄧秀榮等[30]對117 例RAU患者與健康人作對比，結果顯示：RAU患者血管形態，血流速度及血管排列、缺血區、滲出與出血現象與健康組之間，對比觀察均有差異統計學意義（P<0.05 或P<0.01），充分說明微循環障礙與RAU發病有密切的關系。許國祺[4]等在專家筆錄時也談到，微循環顯微鏡觀察顯示，RAU患者的毛細血管密度下降、管徑擴張、血流減慢、滲出明顯，且RAU復發時，滲出增加，RAU緩解時，滲出減少；影響微循環狀態的主要因素之一--血液流變學性質的研究揭示，RAU 患者血液粘度明顯增高，血小板粘附功能干降。由于RAU是非特異性炎癥，潰瘍發生前，首先出現毛細血管擴張、通透性亢進，血漿滲出和細胞浸潤，所以，在臨床上針對RAU 患者微循環和血液流變學性質異常使用降低血液粘度、改善微循環功能、降低毛細血管通透性的藥物進行治療，可取得明顯療效。

綜上所述，復發性口腔潰瘍的病因研究已取得較大進步，雖然至今仍不能完全明確RAU的確切病因，但多數學者認為RAU的發生是多種因素綜合作用的結果。免疫、遺傳和環境可能是RAU發病的\"三聯因素\"，即遺傳背景與適當的環境因素（包括精神神經體質、心理行為狀態、生活工作和社會環境等）可引發異常的免疫反應而出現RAU特征性病損。也有人提出\"二聯因素\"論，即外源性因素（病毒和細菌）和內源性誘導因素（激素的變化、精神心理因素、營養缺乏、系統性疾病及免疫功能紊亂）相互作用而致病。相信隨著科學的進步，研究技術的發展，各個研究角度的不斷探索，終會明確復發性口腔潰瘍的病因。

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編輯/肖慧