同型胱氨酸、亞甲基四氫葉酸還原酶基因與阿爾茨海默病相關危險因素的關系

摘要：近年來研究發現高同型胱氨酸（high homocysteine，HHCY） 可導致動脈粥樣硬化、對神經元有直接毒性并可增強β淀粉樣蛋白的神經毒性作用[1]，這些均有可能直接或間接導致阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease， AD）。亞甲基四氫葉酸還原酶基因677位點多態性（MTHFR C677T）是HCY水平的影響因素之一，它與AD的關系近年來研究頗為廣泛，但結果報道不一，其之間的關系需進一步探討。

關鍵詞：高半胱氨酸；阿爾茨海默病；MTHFR基因C677T多態性

目前， HCY對癡呆的影響是近年來研究的新熱點， HCY不僅是AD發生的危險因素，還是AD相關危險因素的影響因素。眾多流行病學調查結果顯示，高血壓，冠心病，糖尿病能增加AD的患病風險[2]。同時，作為HCY代謝關鍵酶的基因MTHFR基因的多態性與AD其他危險因素之間的相互關系研究尚有爭議。本文就HCY和MTHFR基因多態性兩者與AD的相關危險因素之間的關系綜述如下。

1 HCY和MTHFR基因C677T多態性概述

人體內HCY生成增多或代謝障礙均會使HCY在體內蓄積，形成高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteine， HHCY）。造成HHCY的原因可分為獲得性代謝障礙和遺傳性代謝障礙兩大類。獲得性代謝障礙是營養缺乏所致，血液中葉酸、VitB12和VitB6水平降低與血漿總HCY水平呈負相關，遺傳因素主要是HCY代謝過程中的關鍵酶發生基因突變，導致酶活性下降，導致HCY在體內蓄積。有多種酶的基因多態性均與HCY的代謝有關，其中常見的是MTHFR基因突變[3]。

MTHFR基因C677T突變位點MTHFR基因C677T有3種基因型，即T純合T-T基因型，雜合子C-T基因型，C純合子C-C基因型即野生基因型。這種變異型C677T表現為不同程度的酶活性和耐熱性降低，從而誘發高半胱氨酸血癥（HHCY）。

MTHFR基因C677T位點T-T基因型導致HCY升高在血漿葉酸缺乏時更加明顯，可引起重度HHCY。與C-C型個體相比，T-T 型個體空腹HCY水平顯著性升高，近年來多項研究表明，MTHFRC677T基因突變在葉酸水平較低時對血漿HCY水平影響更大。

2 HCY與MTHFR基因C677T多態性對AD神經變性機制

AD是一種多原因引起的，涉及多種病理機制和有多種病理表現的以進行性智能衰退為特征的中樞神經系統的退行性疾病。HCY可通過DNA損傷、神經興奮毒作用和氧化損傷等多方面機制對神經細胞造成損傷，從而誘導神經細胞發生凋亡。

MTHFR基因C677T突變造MTHFR活性大大降低，使血漿同型半胱氨酸水平越高，故推測T-T基因型可產生HHCY，從而誘導神經細胞發生凋亡，并且可誘發心腦血管疾病。研究結果表明[4]， T-T基因型和T等位基因可能通過動脈粥樣硬化而引起大腦高級神經中樞缺血，使神經缺血缺氧導致損傷。可見MTHFR基因C677T突變并不直接參與AD神經變性機制，但可導致血漿HCY水平升高或動脈硬化，間接導致神經興奮性損傷。

3 HCY和MTHFR基因C677T的多態性與AD危險因素的關系

3.1 HCY升高與原發性高血壓有著緊密的聯系。第三次國際健康和營養研究表明，HCY每增高約5mmol/L，男性和女性的收縮壓和舒張壓分別增長0.5和0.7mmHg。HCY不僅能導致血壓調節機制紊亂，而且與高血壓的微血管并發癥存在聯系[5]。國內的報道認為MTHFR 基因C677T的T-T基因型及T型等位基因突變可能是蒙古族原發性高血壓患者群患腦血管病的易感基因[6]。國外的報道亦認為MTHFR基因C677T多態性與原發性高血壓并發癥存在著聯系。

3.2目前研究發現AD患者腦組織中易發病區胰島素受體及葡萄糖轉運子的表達豐富，AD患者尸檢中亦發現了胰島素信號傳導途徑受損。而HCY與胰島素抵抗以及糖尿病的并發癥存在一定聯系[7]。MTHFR基因C677T堿基突變致血漿HCY水平升高可能是糖尿病并發冠心病的重要遺傳因素[8]。但MTHFR基因C677T多態性與Ⅱ型糖尿病的易感性無明顯的相關性[9]。

3.3 HCY水平與代謝綜合癥可能存在一定聯系，黃永紅[10]研究發現代謝綜合征組患者HCY水平明顯高于正常對照組。MTHFR三種基因型分組中僅T-T基因型組有更高的甘油三酯水平，提示MTHFR基因C677T的T-T型基因與TG水平有關。現階段各項研究中的納入對象標準不一，其研究結果并不能說明血脂代謝紊亂一定受MTHFR C677T多態性的影響。故MTHFR基因C677T多態性與血脂代謝紊亂、AD的發生是否存在必然因果聯系，尚需要進一步深入研究證實。

4 結語

HCY與血管性疾病關系密切，是冠心病，腦梗塞，腦卒中、血管性癡呆等疾病的高危因素。MTHFR基因C677T多態性與HCY水平密切相關，直接或間接導致神經細胞損傷。HCY與MTHFR基因C677T多態性又與AD的血管性危險因素存在一定聯系，故研究HCY、MTHFR基因C677T多態性與AD血管性危險因素對AD發生的相互作用十分必要，有助于今后更科學合理的制定AD的預防控制策略和診斷治療方案。

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[10]黃永紅.代謝綜合征患者血漿同型半胱氨酸與頸動脈內中膜厚度的相關性[J].中國現代醫藥雜志，2010，3，12（3）：95-96.編輯/哈濤