婦科惡性腫瘤與耐藥機制的研究進展

摘要：婦科惡性腫瘤是嚴重危害女性健康的疾病，化療作為腫瘤綜合治療中必不可少的方法，在臨床治療中發揮著重要作用。在臨床工作中我們發現在化療初始階段，腫瘤一般對所用藥物敏感，但在隨后的不同階段多數腫瘤會出現耐藥、復發，還有部分腫瘤甚至在初始治療的過程中就出現耐藥。腫瘤耐藥的出現嚴重限制了化療的發展及治療療效。本文就耐藥相關機制在婦科三大惡性腫瘤細胞中進行一綜述。

關鍵詞：宮頸癌；卵巢癌；子宮內膜癌；化療耐藥

世界衛生組織報告顯示，2008年全世界約有1270萬癌癥新增患者，760萬死于癌癥，尤其在發展中國家，癌癥新增例數達56%，據估計到2030年這個數字可能會增至1320萬。《2013年中國腫瘤登記年報》報道顯示，我國2010年新發腫瘤病例數約為309萬例，平均每天確診8474人，每分鐘約有6人被診斷為癌癥。相比《2012年中國腫瘤登記年報》，女性癌癥發病上升明顯，特別是乳腺癌和宮頸癌。

目前，腫瘤治療仍以手術治療，化學治療及放射治療三種方式為主要治療手段。化學治療在婦科惡性腫瘤的臨床治療中至關重要，但腫瘤耐藥的出現嚴重限制了化療的發展及治療療效。腫瘤的耐藥分為原藥耐藥（Primary Drug Resistance，PDR）和多藥耐藥（Multidrug Resistance，MDR）兩大類：PDR指對一種抗腫瘤藥物產生耐藥性后，對非同類藥物不產生交叉耐藥性；MDR則是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物產生耐藥性，同時對其他結構、作用機理不同的藥物也產生交叉耐藥性。MDR又可分為內在性多藥耐藥和獲得性多藥耐藥，許多生物堿類抗癌藥物（秋水仙堿、長春新堿、紫杉醇等）極易引發多藥耐藥，而獲得性耐藥和化療本身對正常細胞的殺傷作用，是造成腫瘤化療失敗的主要原因[1]。

1宮頸癌與耐藥

1.1宮頸癌現狀 宮頸癌是全球婦女中僅次于乳腺癌的最常見惡性腫瘤。在我國一直居婦科惡性腫瘤的首位，我國每年約有15萬新發宮頸癌病例，約8萬婦女死于宮頸癌，多數為貧窮婦女。以鉑類為基礎的化療是當前宮頸癌常規治療的重要部分，而多藥耐藥是宮頸癌化療成功的最大障礙，并成為宮頸癌復發和治療失敗的主要原因之一[2]。

1.2宮頸癌耐藥相關研究 目前關于多藥耐藥（multidrugresistance，MDR）產生機制的研究報道很多[3]，主要包括以下幾個方面：①典型性多藥耐藥：如多藥耐藥基因1（multidrug resistance gene 1，MDR1）及其編碼的蛋白P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）、多藥耐藥相關蛋白（multidrug resistance -associated protein，MRP）基因及其編碼的蛋白的過度表達；②谷胱苷肽-S-轉移酶-P（Glutathione-S-transferase，GST-P）的表達；③非典型性多藥耐藥：由拓撲異構酶Ⅱ（Topo isomeraseⅡ，TopoⅡ）介導的耐藥機制；④胸苷酸合成酶（Thymidylate synthetase，TS）的高表達；⑤其他，如FGF13（fibroblast growth factor 13，纖維母細胞生長因子13）的高表達等。這些因素之間還可以相互影響、共同作用，造成宮頸癌對多種抗腫瘤藥物的耐藥[4]。

近年研究發現，由多藥耐藥基因編碼的P-糖蛋白（pump-glycoprotein，P-g p）的過度表達、細胞解毒途徑酶系統中谷胱甘肽S-轉移酶-P（Glutathione-S-transferase，GST-P）的表達增加、拓撲異構酶Ⅱ（TOPOⅡ）活性的降低以及DNA修復能力的增強等都在腫瘤細胞耐藥中起重要作用。在朱惠君等[5]的研究中顯示宮頸癌中P-gp、GST-P的表達有相關性，P-gp、GST-P高表達，TOPOⅡ的低表達易出現在分化程度低、易轉移的宮頸癌，也是腫瘤惡性程度的主要生物學表現。多藥耐藥因子聯合作用，其結果是產生耐藥的累加，協同擴大效應，使癌細胞對耐藥的能力大大提高。其機制可能為3者基因受共同的調控因素作用，造成共同表達協同作用，聯合表達耐藥相關因子的癌細胞具備了更強的抗癌能力，具體機制尚待進一步闡明。臨床上對3種以上耐藥相關因子的綜合檢測有助于指導臨床對宮頸癌的化療。高國蘭等[6]的研究發現P-gp、GST-P和TS蛋白表達可能在宮頸癌的原發性多藥耐藥起重要作用。

另外，最近Okada，T等[7]發現在順鉑耐藥的宮頸癌細胞系HeLa cisR的細胞中，FGF13（fibroblast growth factor 13，纖維母細胞生長因子13）呈現高表達，并且顯示FG13與順鉑耐藥有關。推測其耐藥機制可能是通過介導減少銅離子/鉑類的攝取和（或者）增加銅離子/鉑類的流出。并且，其研究結果表明順鉑耐藥的宮頸癌細胞系HeLa cisR細胞內谷胱甘肽增加可致細胞內順鉑的濃度減少。

2卵巢癌與耐藥

2.1卵巢癌現狀 卵巢癌是婦女生殖系統中一種常見的惡性腫瘤，嚴重威脅女性的生命和健康。最新一項世界范圍內腫瘤發病統計中，在女性生殖器官惡性腫瘤中，卵巢癌發病率居第三位，病死率高居第一[8]。卵巢癌具有臨床發現晚、轉移早、治療效果差等特點，約有19%的卵巢癌在卵巢擴散前被確診，其癥狀不明顯，致死率位于婦科腫瘤之首。多數卵巢癌患者就診時已處于疾病晚期，且常伴有腹腔轉移，因此被稱為沉默殺手。

2.2卵巢癌耐藥相關研究 化療耐藥是多因素、多水平、多基因參與的復雜過程，目前對于卵巢癌耐藥機制的研究主要集中于以下幾個方面：①與耐藥相關基因及其表達產物的研究；②與耐藥有關的信號通路；③與耐藥有關的其他研究等。

有研究[9]顯示，與卵巢癌化療耐藥有關的基因有多藥耐藥基因（MDR）、谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽轉移酶（GST）、bcl-2、p53、survivin基因、半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶（caspase）、microRNAs、成纖維細胞生長因子1（FGF1）等。而研究最多的是MDR1/P-gp和谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽轉移酶（GST-π）等。MDR基因是卵巢癌耐藥中發現較早的基因。MDR1基因擴增及其蛋白產物P-糖蛋白（P-gp）過度表達與卵巢癌MDR表型有關。有研究表明，MDR1和MDR3與耐藥有關。Duan等[10]報道MDR1基因在卵巢癌組織中有較高的陽性率，經siRNAs技術抑制MDR1基因表達后，逆轉人卵巢癌細胞對紫杉醇化療的耐藥。谷胱甘肽（glutathione，GSH）是機體內的一種非特異性解毒物質，對腫瘤細胞免受脂質過氧化酶的破壞起保護作用。目前的研究顯示，在耐藥狀態下，腫瘤細胞內的化療藥物與GSH結合增加并使其對化療藥物的解毒作用增加或腫瘤細胞內藥物外排增加，對腫瘤細胞的毒性下降。有研究認為卵巢組織中的GST-π表達與其耐藥和預后有關，GST-π過度表達不僅與卵巢癌原發性耐藥有關，而且可能與獲得性耐藥有關[11]。

有研究顯示，IL-6（interleukin-6，白細胞介素-6）在卵巢癌細胞中被闡明的的信號通路與順鉑和紫杉醇耐藥的建立關系密切[12]。一些研究表明，IL-6的表達增加與多藥耐藥性相關基因，凋亡抑制蛋白（Bcl-2蛋白和Bcl-xL和XIAP），以及激活的Ras/MEK/ERK和PI3K/Akt信號相關。葡萄糖調節蛋白78（glucose-regula-ed protein 78，GRP78）在許多腫瘤的化療耐藥中均起著重要作用。GRP78與卵巢癌的順鉑耐藥性有關，下調GRP78表達能增強卵巢癌順鉑的敏感性。GRP78可能成為逆轉卵巢癌順鉑耐藥的新靶點[13]。

3子宮內膜癌

3.1子宮內膜癌現狀 子宮內膜癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤之一。在歐美等發達國家，其發生率位居首位。在我國，其發生率僅次于宮頸癌。目前據統計，隨著人口老齡化和人類壽命的延長，子宮內膜癌的發生率呈現上升趨勢。多藥耐藥（MDR）是子宮內膜癌化療失敗的主要原因之一。

3.2子宮內宮內膜癌與耐藥相關的研究 多項研究表明，子宮內膜對化療的耐藥可能是一種固有性MDR，即初始化療時就具有耐藥性，這可能與mdr1基因的表達有關。MDR1基因在部分人體正常組織中具有較高水平的表達，如：結腸、腎臟、肝臟、腎上腺等，正常子宮內膜亦有較高水平MDR1mRNA的表 達[14]。與同為激素相關性腫瘤的卵巢組織和乳腺組織相比，子宮內膜組織P-gp表達更具有普遍性，證實子宮內膜癌不須化療誘導即先天對化療耐藥。最近有研究[15]表明，P-gp、MRP 在子宮內膜癌可被認為是一種潛在的預示化療敏感性的分子標記物，對P-gp 陽性的病例在選擇化療方案時應盡量避免應用MDR能拮抗的藥物。

除了以上經典耐藥研究外，國外研究[16]報道細胞周期素A2（Cyclin A2）可以通過激活PI3K抗凋亡通路來抑制順鉑誘導的腫瘤細胞的凋亡，從而導致化療耐藥性的產生。另外，Zhengyu Li等[17]發現下調親環蛋白A（cyclophilin A，Cyp A）可以逆轉子宮內膜癌的紫杉醇耐藥。在其研究中顯示，沉默CypA后Akt，ERK1/2，和JNK蛋白表達明顯減少，并且這些蛋白的活性均下降，表明Cyp A可以在紫杉醇的耐藥中起重要作用。

綜上所述目前研究耐藥機制主要從P-gp、GST-π、TOPOII入手，探討不同耐藥基因產物的表達。一般認為，P-gp、GST-π、TOPOII的過度表達提示腫瘤細胞產生耐藥，預后不良。然而各種婦科惡性腫瘤的具體的耐藥機制尚不明了，隨著對機制及逆轉劑的不斷深入研究，這些將有助于預測臨床化療的效果和制定有效的化療方案，并為研制其逆轉劑及探索有效的靶基因治療提供理論指導，最終改善婦科腫瘤患者的預后。

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編輯/肖慧