腫瘤基因治療研究

摘要：隨著分子生物的發展，腫瘤基因治療實驗研究和臨床應用都有了很大的進步，這種治療方法有望徹底改治愈腫瘤。本文就腫瘤抑癌基因治療，抑制腫瘤血管形成治療，免疫基因治療的策略，從其理論基礎和相關實驗研究進展進行了分析，并就腫瘤基因治療的新途徑，取得的主要成就，存在的問題及展望進行了綜述。

關鍵詞：腫瘤；基因治療

多種疾病與基因的結構有或功能改變有關，因而萌生了從基因水平疾病的想法[1]，目前隨著腫瘤的發病機制在基因水平上得以闡明，從而加快了腫瘤的基因治療發展，腫瘤基因治療包括很多治療策略，這些策略可分為兩類：免疫和分子途徑。

1基因治療的途徑

基因治療有二種形式：①體細胞基因治療[2]，正在廣泛使用，②生殖細胞基因治療，能引起遺傳改變而受到限制?；蛑委熓且愿淖冞z傳物質為基礎的DNA重組技術，需要將目的基因傳遞到細胞內，這一過程必須載體的協助才能達到目的，因此載體在基因的轉移中擔任重要角色。隨著免疫學的發展和基因技術研究的不斷加深，結合病毒載體、免疫基因和轉基因等方法在腫瘤的基因治療中取得了許多成就，為腫瘤的治療展現了廣闊的應用前景。

2免疫基因治療

常用方法有：①細胞因子基因治療：將某些細胞因子基因如IL-2、IL-4、IL-6、B7-1，GM CSF等轉染腫瘤細胞后，增強機體對腫瘤細胞的免疫反應。②腫瘤抗原基因免疫治療：將某些腫瘤抗原基因如MHC基因等轉染腫瘤細胞，增強腫瘤細胞免疫原性。③反義基因治療：應用反義核酸在轉錄和翻譯水平，通過堿基互補原則封閉某些異常基因的表達，反義核酸被稱為信息藥物[3]。④用抗體抑制癌基因的產物殺滅腫瘤細胞。

2.1腫瘤抑制基因治療 雖然已發現了多個抑癌基因，但早年和現代的細胞雜交，染色體轉移，基因轉染等功能性研究皆證明，糾正和恢復任何抑癌基因的缺陷，都有可能逆轉細胞的致癌性。這些研究在肺癌，腸癌，乳腺癌，鼻咽癌等多個腫瘤中得到了廣泛的驗證，并成為發展腫瘤抑制基因治療腫瘤的理論根據。以抑癌基因為靶向被認為是未來治療腫瘤的主要手段。

惡性腫瘤本質是一種基因病，腫瘤的發生、發展與復發均與基因的改變密切相關，因此基因治療針對的是腫瘤發生的根源--在基因水平上對腫瘤進行根治。這方面研究最多的為野生型P53基因療法。將重組的人P53腺病毒，通過注射導入人體所需的P53抑癌基因，以抑制腫瘤發展，甚至縮小腫瘤。

3轉基因治療

轉基因工程療法能夠有選擇性的直接殺傷腫瘤細胞，經基因改造后的病毒可以在腫瘤細胞內增殖，使腫瘤細胞崩解，死亡。而對人的正常細胞沒有傷害作用。

用該治療方法轉染腫瘤細胞和人的正常細胞，腫瘤細胞都有病斑出現，而正常人的細胞沒有病變，轉染24 h后，腫瘤細胞中轉基因病毒數量增長10000倍。具有巨大的溶瘤潛能，能在5 d內用一噬斑形成單位(pfu)可將10000個腫瘤細胞的50%溶解。

研究小組用轉基因方法治療83列惡性黑色素瘤患者，經10年隨訪，結果：>60%的腫瘤患者存活無復發。在美國此前的研究曾報道，惡性黑色素瘤術后10年生存率為5%~15%。Batliwalla FM用該方法治療術后AJCC三期惡性黑色素瘤患者15年隨訪研究結果：患者的總生存率為55%。

4結合病毒載體

病毒能夠瞧自然感染細胞，從而可將自身的遺傳物質帶至主細胞。RNA和DNA病毒均可作為基因運載工具，病毒載體具有天然嗜性，使其能有效轉導外源基因進入靶細胞。在基因治療過程中，①要有效利用病毒感染細胞效率高度的優點，②又必須克服病毒載體的天然嗜性所帶來的潛在安全性問題。

理想的腫瘤基因治療載體具備以下特點：安全，有效，靶向性好，可調控，長期穩定，容量大，易選擇，易轉移，穿透性能好，適度表達和制備方便等?，F實應用的載體均不能達到理想標準。病毒性雖然轉染效率高，但其免疫原性，細胞毒作用，攜帶外源基因的大小受限和病毒滴度不易提高等問題使其研究和應用受到一定限制；非病毒性載體雖然突出的優點就是安全，制備簡單和巨大的攜帶外源基因的容量，但其轉染效率較較低且基因的表達時間較短也影響其應用；細菌具有侵襲性和靶向性，能夠進入細胞并導入外源基因，且易于控制，但是也存在著在體內的表達效率還不夠理想的問題，部分厭氧菌仍存在安全隱患，還需要進行大量探索。

基因治療載體豐在著上述問題，使得腫瘤的基因治療任重道遠。盡管目前腫瘤的基因療法的研究大多還停留在實驗研究階段，相信在不久的將來，隨著理想載體的研發使用，該療法將會成為一種治療腫瘤的重要手段被廣泛應用

5結論

基因治療取得的新成就，為我們征服腫瘤帶來了新的希望。然而世界各國在腫瘤的基因治療領域投入了大量人力物力，相關的臨床試驗也占到了基因治療總數的60%以上，便能真正上市應用于臨床產品很少，主要原因是基因治療的臨床療效不夠理想，即反映出體外和體內，基礎打樁和臨床應用之間的差異性，這其中還有很多機制需要研究清楚。雖然基因治療還存在諸多問題，但它的理論基礎和發展前景顯而易見的。傳統的腫瘤治療模式難以從根本上解決腫瘤細胞的遺傳性改變和根源，而作為一種全新的治療方法，基因治療絕對是追根溯源，在基因水平上徹底糾正細胞的遺傳缺陷。隨著對癌變機制，癌細胞信號轉導，癌細胞遺傳特征研究的深入，大批新基因新靶標的發現以及基因操作新技術的發展，預期在未來10~20年內，基因治療一定會有大突破，成為腫瘤綜合治療一種不可少的治療手段。

參考文獻：

[1]字應偉.腫瘤基因治療研究進展[J].思茅師范高度等?？茖W校學報，2005.2

[2]王浩，張軸.腫瘤基因治療的研究進展[J].檢驗醫學臨床，2001，（05）:8-9.

[3]姚娟，李永平.腫瘤基因治療的應用及挑戰[J].分子診斷與治療雜志，2011，(01).

編輯/張燕