SEPT9基因與人類疾病

摘要：SEPT9是Septin基因家族一員，其編碼的 Septin 9蛋白參與細胞分裂、極化等多項細胞活動，并與腫瘤等疾病的發生直接相關，對其深入研究有助于認識結構特征、表達改變以及致疾機制。

關鍵詞：疾病；SEPT9

Septin是一類廣泛存在于除植物外所有真核生物中的具有GTPase活性的保守基因家族，Septin蛋白通過GTP結合部位或C端卷曲結構域的相互作用組裝成同源/異源復合物，參與胞質分裂[1]、胞內物質轉運、細胞周期調控及細胞凋亡等重要生理過程。人類現已發現至少有14個Septin家族成員，分別命名為SEPT1-14。近來發現它與腫瘤[2]、神經功能障礙和病原微生物感染等人類疾病密切相關。其中SEPT9定位于人染色體17q25.3，長約240×103 bp，編碼Septin-9蛋白，因其特殊的結構特征以及在多種疾病中的廣泛表達引起了專家學者的關注。

1 SEPT9基因與人類疾病

1.1腫瘤混合型白血病(MLL)基因定位于人11q23，是急性白血病頻繁發生易位的基因。MLL的N端堿基序列與SEPT9整個可讀框發生框內融合產生嵌合蛋白，故SEPT9是其融合伴侶基因之一[3]。正是在血液腫瘤的研究中，首次證明了 Septins與腫瘤形成有關.

SEPT9基因在乳腺癌中具有類似癌基因的功能。前期研究表明，轉基因鼠試驗中，SEPT9明顯高表達；SEPT9-DNA、mRNA和蛋白在乳腺癌細胞株MCF-7、MCF10A和乳腺癌組織中表達明顯增高 。將SEPT9基因轉染至永生化的人乳腺癌上皮細胞中，細胞增殖加速、侵襲性增加；而經RNA干擾抑制腫瘤細胞的生長速度明顯變慢，細胞凋亡增加。Connolly D[4]等發現在高分級乳腺癌中，SEPT9亞型表達也不同：SEPT9_v1，SEPT9_v3，SEPT9_v6和SEPT9_v7亞型表達最高，SEPT9_v2和SEPT9_v5其次，而SEPT9_v4幾乎測不到。

卵巢癌患者被發現17q25染色體等位基因的丟失，故早期認為SEPT9是抑癌基因，但Scott M等[5]檢測了黏液性和漿液性卵巢腫瘤組織(包括良性、交界性和惡性)中SEPT9 mRNA的表達，發現SEPT9-v1和SEPT9-v4 mRNA在交界性卵巢腫瘤組織中顯著高表達，而在良性和惡性卵巢腫瘤組織(上皮來源)中表達不變。

結直腸癌患者就診時大部分已處于中晚期，治療生存率較低，因此早期診斷成為專家學者探討的熱點。Tóth K[7]等研究發現SEPT9 DNA甲基化水平在結直腸癌組織中很高，而健康人陽性率相對很低；Lee HS[8]等分析了35份結直腸癌患者的根治性術后血液樣本，結果顯示88.9％結直腸癌患者的mSEPT9陰轉。SEPT9 DNA甲基化可被考慮作為結直腸癌患者早期診斷和術后監測指標。

肺癌早期癥狀常較輕，目前還沒有敏感的診斷測試可以早期發現肺癌。Powrózek T[9]等從70例未經治療的肺癌患者和100名健康個體中獲得血漿樣品，檢出44.3％肺癌患者SEPT9啟動子區甲基化。故SEPT9啟動子區甲基化分析有助于肺癌的早期診斷。

1.2神經系統疾病遺傳性神經痛性肌萎縮是發病年齡從嬰兒到成年，涉及痛苦的臂叢神經病變反復發作的一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病。SEPT9的N-末端結構域含有新穎的重復基序的K/RxxE/D和R/KRxE ，其結合和捆綁的MT通過與β-微管蛋白的酸性C-末端尾部的交互，并以此促進非對稱突起生長[10]。SEPT9基因突變被確定在大約一半的遺傳性神經痛性肌萎縮的家庭。

2致病機制

2.1 HIF途徑前列腺癌細胞系體內外實驗研究發現，SEPT9_v1與缺氧誘導因子1a (HIF-1a)之間有著密切的聯系，被認為是HIF-1a的\"保護因子\"。HIF-1是哺乳動物在缺氧條件下一個重要轉錄調節因子，含HIF-1a和HIF-1β兩個亞單位。當遇低氧應激、生長因子刺激及細胞環境改變的變化時，HIF-lα的乙酰化和水解受阻，與HIF-1β形成相對穩定的異聚體，與目標基因的低氧反應元件結合，激活多個轉錄基因（VEGF、VEGF-Rl和促紅細胞生成素），使腫瘤細胞得以生存和增殖；當敲低SEPT9-vl會增加HIF-lα的脫調節，會出現HIF-l轉錄活性降低，細胞增殖和血管形成減少。

2.2 JNK途徑JNK受到強烈刺激（如紫外線、輻射和炎癥因子等）時被激活。研究發現SEPT9以JNK途徑為橋梁，參與腫瘤細胞增殖。

2.3 Rho信號通路細胞骨架在腫瘤的侵襲和轉移中發揮了重要作用。目前已知的與腫瘤侵襲和轉移相關的信號傳導通路包括Rho、MAPK等，其中Rho信號通路與細胞骨架的關系最密切。Rho蛋白是具有GTP酶活性的小分子蛋白，通過其下游靶效應分子（rophilin、PI3K等）調節細胞骨架、細胞間和細胞與基質間的粘附來影響細胞的移動，進而影響腫瘤的侵襲和轉移。

3結論

SEPT9是癌基因或是抑癌基因的屬性定位需探討。隨著研究深入，將來有望認識作為細胞骨架結構成分參與信號轉導的SEPT9在不同疾病中的表達情況、作用機制、特定功能，使之成為早期癌癥的有效生物標記和一個新的基因治療靶點。

參考文獻：

[1]Estey MP， Di Ciano-Oliveira C， Froese CD， et al. Mitotic regulation of SEPT9 protein by cyclin-dependent kinase 1 (Cdk1) and Pin1 protein is important for the completion of cytokinesis[J].Biol Chem，2013，288(42):30075-30086.

[2]Larisch S. The ARTS connection: role of ARTS in apoptosis and cancer[J].Cell Cycle， 2004， 3: 1021-1023.

[3]Lee SG， Park TS， Oh SH，et al.De novo acute myeloid leukemia associated with t(11;17)(q23;q25) and MLL-SEPT9 rearrangement in an elderly patient: a case study and review of the literature[J].Acta Haematol，2011，126(4):195-198.

[4]Connolly D， Hoang HG， Adler E，et al.Septin 9 amplification and isoform-specific expressioninperitumoraland t umorbreast tissue[J].Biol Chem，2014，395(2):157-167.

[5]Scott M， Mccluiggage WG， Hillan KJ， et al. Altered patterns of transcription of the septingene，SEPT9，in ovarian tumorigenesis [J]. Int J Cancer， 2006，118(5):1325-1329.

[6]Tóth K， Sipos F， Kalmár A，et al.Detection of methylated SEPT9 in plasma is a reliable screening method for both left- and right-sided colon cancers[J].PLoS One，2012，7(9):e46000.

[7]Lee HS， Hwang SM， Kim TS，et al.Circulating methylated septin 9 nucleic Acid in the plasma of patients with gastrointestinal cancer in the stomach and colon[J].Transl Oncol，2013，6(3):290-296.

[8]Powrózek T， Krawczyk P， Kucharczyk T， et al.Septin 9 promoter regionmethylation in free circulating DNA-potential role in noninvasive diagnosis of lung cancer: preliminary report[J].Med Oncol，2014，31(4):917.

[9]Bai X， Bowen JR， Knox TK，et al.Novel septin9 repeat motifs altered in neuralgic amyotrophy bind and bundle microtubules[J]. Cell Biol，2013，203(6):895-905

編輯/孫杰