冷凍治療骨腫瘤的發(fā)展與在骶骨腫瘤中的應(yīng)用進(jìn)展

摘要：冷凍治療也有數(shù)千年的歷史，骨腫瘤的冷凍治療始于上世紀(jì)60年代，經(jīng)過(guò)半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展，積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，本文對(duì)骨腫瘤冷凍治療的優(yōu)勢(shì)、冷凍技術(shù)的革新以及臨床治療效果進(jìn)行綜述。骶骨腫瘤一度被視為骨科手術(shù)禁區(qū)，冷凍治療在骶骨腫瘤中的應(yīng)用剛剛起步，本文對(duì)骶骨腫瘤的治療現(xiàn)狀及冷凍治療的運(yùn)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：冷凍治療；骶骨腫瘤；氬氦刀

冷凍治療（冷凍手術(shù)或低溫外科），也稱Cryoablation（冷凍消融），是利用超低溫選擇性原位冷凍和摧毀病變組織的方法。英國(guó)醫(yī)生James Arnott于1845年用低至-24°C的冰鹽水治療潰瘍性腫瘤，開(kāi)創(chuàng)了近代冷凍治療。1877年開(kāi)始，空氣、氧氣、氫氣和氦氣被液化。1907年醫(yī)生們使用-70°C的干冰治療皮膚和淺表腫瘤。1950年起溫度更低的液氮（-196°C）取代干冰成為主要的冷媒，被直接注入各種腫瘤進(jìn)行治療。1993年“氬氦刀”的問(wèn)世代表著當(dāng)代冷凍技術(shù)的最高水平。

冷凍對(duì)腫瘤的損傷機(jī)制分為立即損傷和延遲損傷[1]。立即損傷是指在冷凍和復(fù)溫過(guò)程中對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接損傷作用。延遲損傷是指腫瘤冷凍后局部微循環(huán)瘀滯及免疫效應(yīng)。

1骨腫瘤冷凍治療的發(fā)展

1.1冷凍治療的優(yōu)勢(shì)Marcove等報(bào)道單純腫瘤刮除術(shù)治療骨巨細(xì)胞瘤的局部復(fù)發(fā)率較廣泛性切除及刮除結(jié)合物理輔助治療的要高，總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)，單純腫瘤刮除局部復(fù)發(fā)率高達(dá)40.8%，雖然瘤段切除術(shù)的復(fù)發(fā)率最低（9.1%），但瘤段切除意味著對(duì)缺損骨質(zhì)需要進(jìn)行重建，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。因此對(duì)于良性骨腫瘤，局部刮除結(jié)合物理輔助治療既能最大可能減少骨質(zhì)缺損，又能降低局部復(fù)發(fā)。

1.2冷凍技術(shù)的革新最早的針對(duì)骨腫瘤的冷凍治療技術(shù)是由Marcove等于1964年提出-直接傾注技術(shù)和液氮探針技術(shù)。由于液氮設(shè)備欠缺準(zhǔn)確性，使用不方便，冷凍治療技術(shù)一度停滯不前。冷凍治療的真正突破是在1993年，美國(guó)的ENDOCARE公司基于“焦耳—湯姆遜”原理研制出低溫手術(shù)系統(tǒng)。它以氬氣作為冷媒，氦氣作為熱媒，冷媒和熱媒循環(huán)在刀尖急速膨脹，可在50s內(nèi)冷凍病變組織和至-140℃，又可迅速解凍并升溫至45℃，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生裂解死亡。而反復(fù)冷凍加溫又可進(jìn)一步摧毀腫瘤細(xì)胞。1999年南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院張積仁教授在亞洲首次引入該系統(tǒng)，并命名為“氬氦刀”。

1.3骨腫瘤冷凍治療臨床療效在氬氦刀發(fā)明之前，絕大部分醫(yī)師使用的是液氮直接傾注技術(shù)，對(duì)于良性腫瘤的局部控制和轉(zhuǎn)移瘤疼痛緩解均有良好效果。上世紀(jì)90年代后臨床醫(yī)生逐漸開(kāi)始使用氬氦刀，Lim CT等[2]利用手術(shù)結(jié)合氬氦刀治療了24原發(fā)性骨腫瘤（平均隨訪18.7 ±13.4月），均無(wú)復(fù)發(fā)。國(guó)內(nèi)氬氦刀輔助手術(shù)治療骨腫瘤的報(bào)道較少，陳國(guó)奮等[3]治療了3例骨巨細(xì)胞瘤患者，開(kāi)窗后利用氬氦刀將瘤體冷凍后徹底刮除，有效減少術(shù)中出血。術(shù)后隨訪4月無(wú)復(fù)發(fā)。李海波等[4]對(duì)34例骨腫瘤患者進(jìn)行冷凍消融，他們對(duì)13例冷凍術(shù)后的組織再次進(jìn)行活檢，靶區(qū)邊緣腫瘤細(xì)胞存活3例，其余均為壞死組織。這提示冷凍消融對(duì)于腫瘤局部控制有較好效果。

2冷凍治療為骶骨腫瘤的治療提供了新思路

2.1骶骨的組織學(xué)及解剖學(xué)特點(diǎn) 骶骨屬于軟骨內(nèi)化骨， 在發(fā)育過(guò)程中， 骶骨椎體及附件成分的骨化中心一般于 5~ 6個(gè)月出現(xiàn)， 3~ 6歲閉合。因此在骶骨部位各種干細(xì)胞及破骨細(xì)胞生長(zhǎng)活躍， 成為骨源性腫瘤的好發(fā)部位。同時(shí)骶骨作為脊柱的一部分， 發(fā)育過(guò)程中包繞脊索， 因此它也是脊索瘤及神經(jīng)源性腫瘤的好發(fā)部位。

骶骨位于 L5 椎體下方和雙側(cè)髂骨之間的深部， 解剖復(fù)雜， 骶骨的腹面有許多重要的解剖結(jié)構(gòu)，包括髂總動(dòng)脈、髂內(nèi)動(dòng)脈和靜脈、腰骶干、閉孔神經(jīng)以及直腸和乙狀結(jié)腸等。腰骶干支配著盆腔臟器和雙下肢。脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)由 S2、3神經(jīng)組成， 膀胱與肛門(mén)括約肌由 S2~ 4神經(jīng)發(fā)出的陰部神經(jīng)和骶部的交感、副交感神經(jīng)共同支配。骶骨腹面的血管神經(jīng)在髂骨弓狀線延伸段水平非常貼近骶骨，因此在行骶骨腫瘤切除時(shí)非常容易損傷血管神經(jīng)。

2.2骶骨腫瘤是臨床上一個(gè)棘手的問(wèn)題郭衛(wèi)等[5]報(bào)道了北京大學(xué)人民醫(yī)院445例骶骨腫瘤，常見(jiàn)的有脊索瘤，神經(jīng)源性腫瘤，骨巨細(xì)胞瘤。骶骨腫瘤早期癥狀隱匿，大多是在體檢時(shí)意外發(fā)現(xiàn)，或是出現(xiàn)了晚期癥狀如膀胱、直腸功能障礙才來(lái)就診[6]，發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤往往生長(zhǎng)巨大，骶骨腫瘤手術(shù)范圍大，出血多，術(shù)后并發(fā)癥高，容易復(fù)發(fā)，骶骨腫瘤在臨床上是一個(gè)棘手的問(wèn)題。

2.2.1骶神經(jīng)根的保護(hù)骶骨腫瘤切除有時(shí)不可避免要犧牲骶神經(jīng)，損傷的平面及范圍直接關(guān)乎術(shù)后行走能力，大小便及性功能。郭衛(wèi)等[7]觀察119例骶骨腫瘤術(shù)后發(fā)現(xiàn)， 僅保留S1神經(jīng)，術(shù)后無(wú)任何括約肌功能，無(wú)法行走;保留雙側(cè)S2神經(jīng)， 50%的患者可大部分保留兩便的自主功能。認(rèn)為術(shù)后括約肌的功能與保留神經(jīng)根的數(shù)量直接相關(guān)。Todd 等[8]研究81例骶骨切除術(shù)后患者的直腸和膀胱的功能，保留雙側(cè)S1、S2 神經(jīng)及單側(cè) S3 神經(jīng)者有正常括約肌和膀胱功能的分別為67%和60% 。對(duì)于良性腫瘤而言，若腫瘤侵及高位骶神經(jīng)，應(yīng)盡可能保留神經(jīng)根；對(duì)于交界性腫瘤，若對(duì)術(shù)后輔助放化療敏感的，則應(yīng)盡量保留骶神經(jīng)。

2.2.2手術(shù)中出血的控制出血是骶骨腫瘤切除術(shù)的另外一個(gè)棘手問(wèn)題，其解剖學(xué)原因[9]是：①骶骨的血供豐富， 來(lái)自雙側(cè)的髂內(nèi)動(dòng)脈和骶中動(dòng)脈，期間有廣泛的吻合支并與臀上動(dòng)脈吻合， 其伴行靜脈形成骶前靜脈叢。②腫瘤供血血管增生、增粗， 內(nèi)部與周?chē)艹匦纬?，吻合支及靜脈血管分布廣泛。③腫瘤部位與大血管距離短，其供血血管和病變區(qū)血壓高，損傷后出血速度快。④髂總或髂內(nèi)靜脈以及骶前靜脈叢可因腫瘤的壓迫而充血，操作中很容易破裂出血。骶骨腫瘤手術(shù)中大出血的報(bào)道并不少見(jiàn)，李國(guó)東等[10]報(bào)道了92例骶骨腫瘤手術(shù)圍手術(shù)期的平均失血量為3000ml，最多者達(dá)12000ml?？傮w來(lái)說(shuō)目前的預(yù)防出血措施效果并不理想。

2.3冷凍治療在骶骨腫瘤手術(shù)中的運(yùn)用進(jìn)展廣泛性切除是被認(rèn)為是骶骨腫瘤的最佳治療方式，但這也帶來(lái)了骨盆環(huán)不穩(wěn)定，術(shù)中出血多等諸多問(wèn)題。冷凍治療可以明顯減少出血，降低復(fù)發(fā)率，但骶尾部有許多重要的解剖結(jié)構(gòu)，有學(xué)者警告對(duì)骶尾部進(jìn)行冷凍治療有可能會(huì)損傷血管神經(jīng)，因?yàn)樵缙诘睦鋬黾夹g(shù)不能很好地控制冷凍范圍，所以僅deVries[11]在1986年和Marcove等[12]在1994年的兩例報(bào)道，所幸的是都沒(méi)有出現(xiàn)血管神經(jīng)損傷。

氬氦刀問(wèn)世后，通過(guò)精確控制冷凍范圍及冷凍時(shí)間，可以在不損傷臟器及神經(jīng)的情況下對(duì)骶尾部腫瘤進(jìn)行冷凍治療。Kollender Y等報(bào)道了14例骶尾部腫瘤，他們刮除腫瘤后利用氬氦刀冷凍瘤壁。術(shù)中失血200~1600ml，無(wú)感染、皮膚壞死及骨折等并發(fā)癥，術(shù)后隨訪最長(zhǎng)11年，2例（骨巨細(xì)胞瘤）復(fù)發(fā)。王飛等人在國(guó)內(nèi)首先嘗試運(yùn)用氬氦刀治療骶骨腫瘤，他們?cè)陲@露瘤體后先將瘤體進(jìn)行冷凍，待腫瘤結(jié)冰后完整切除。術(shù)中出血150~1200ml，平均650ml，術(shù)后無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥，但缺少長(zhǎng)期隨訪。

3展望

骶骨腫瘤的冷凍治療是一個(gè)全新的領(lǐng)域，手術(shù)技術(shù)尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)有的研究提示在骶骨腫瘤切除術(shù)輔助氬氦刀冷凍治療效果良好，可明顯減少出血，減少?gòu)?fù)發(fā)，但是目前國(guó)內(nèi)外的樣本量很少，需要更多的后續(xù)研究積累樣本，并通過(guò)長(zhǎng)期隨訪獲得令人信服的結(jié)論。氬氦刀在骶骨腫瘤中的運(yùn)用還并不成熟，但為骶骨腫瘤的治療提供了新的思路，值得期待。

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編輯/王敏