他汀類藥在心血管疾病治療中的應(yīng)用

摘要：臨床上對(duì)他汀類降脂療效差異的認(rèn)識(shí)尚不充分，與其相關(guān)的機(jī)制也值得進(jìn)一步探討。本文將主要探討他汀類藥在心血管疾病治療中的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞：他汀類藥；心血管；疾病；治療

服用他汀類藥的注意事項(xiàng)，有一些是普遍性的，如先看藥物說(shuō)明書(shū)，藥物的生產(chǎn)日期和保質(zhì)期，妥善保管好藥物等。更為重要的是，服用他汀類藥還有一些特殊的注意事項(xiàng)，必須引起重視[1]。他汀類藥物抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制除主要的降膽固醇外，可能還包括改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、抑制平滑肌細(xì)胞的遷移和聚集、誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡、穩(wěn)定斑塊和預(yù)防血栓等。所以，他汀類藥物對(duì)于延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展、防止急性冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生有重要意義。

1他汀類藥的治療作用

近年來(lái)臨床試驗(yàn)相繼證明：他汀類藥物可顯著降低血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL C)水平，明顯降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率，血漿TC、TG、LDL-C升高和HDL-C。

認(rèn)為不動(dòng)桿菌屬對(duì)多種常用抗菌藥物耐藥率呈上升趨勢(shì)，不動(dòng)桿菌屬耐藥與抗菌藥物的過(guò)多使用有直接關(guān)系，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)抗菌藥物的使用管理，合理選用抗菌藥物[8]。王順等對(duì)臨床分離的376株革蘭陰性(G)桿菌進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和鑒定，并進(jìn)行G－桿菌構(gòu)成比統(tǒng)計(jì)，以分析醫(yī)院感染的G－桿菌構(gòu)成比及耐藥現(xiàn)狀，為臨床醫(yī)師治療感染性疾病提供科學(xué)依據(jù)[9]。發(fā)現(xiàn)醫(yī)院G桿菌中分離率居前列的菌株依次為[10]：銅綠假單胞菌(21.5％)、肺炎克雷伯菌(17.6％)、鮑氏不動(dòng)桿菌(14.4％)、大腸埃希菌(10.9％)、嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌(5.9％)；藥敏結(jié)果表明，以上均為多藥耐藥細(xì)菌，除嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌對(duì)亞胺培南天然耐藥外，銅綠假單胞菌和鮑氏不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南分別產(chǎn)生了16.0％、24.1％耐藥率；產(chǎn)ESBL菌平均檢出率為40.2％。認(rèn)為革蘭陰性桿菌的耐藥性已非常嚴(yán)重，務(wù)必加強(qiáng)細(xì)菌耐藥性的監(jiān)測(cè)與控制。

帽破裂，或者脂質(zhì)從纖維帽中排空，形成自發(fā)|生血管夾層，均可誘發(fā)大量血栓形成，血管腔閉塞，在臨床上表現(xiàn)為不穩(wěn)定心絞痛或急性心肌梗死[2]。

①他汀類的抗炎作用。大量的臨床研究和基礎(chǔ)研究的證據(jù)顯示，他汀類藥物能夠抑制許多炎癥因子的表達(dá)和降低許多血清炎癥標(biāo)志物，對(duì)炎癥的過(guò)程存在多種抑制作用，如抑制白細(xì)胞一內(nèi)皮細(xì)胞黏附和影響許多炎癥因子等。而且這種抗炎作用部分并不依賴于血脂的調(diào)節(jié)，有人已把它作為對(duì)付心血管疾病有效的抗炎藥物，甚至稱之為心血管界新的阿司匹林。②他汀類的免疫調(diào)節(jié)作用。他汀類通過(guò)對(duì)組織相容性復(fù)合體II(MHC-Ⅱ)和CⅡTA的抑制作用而發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。他汀類可以抑制心臟和腎移植后的排異反應(yīng)而改善患者的生存效果，另外對(duì)多發(fā)性硬化等免疫性疾病有治療作用。③他汀類的保護(hù)和改善血管內(nèi)皮功能的作用。他汀類可通過(guò)增加NO生物活性、降低內(nèi)皮素-1合成、抗氧化作用等而發(fā)揮保護(hù)和改善血管內(nèi)皮功能的作用，從而有利于防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，對(duì)于心血管疾病的一、二級(jí)預(yù)防均有重要的臨床意義。④他汀類對(duì)血凝和纖溶的影響。他汀類能明顯抑制血小板的聚集、減少纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白、抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟浮⒔档腿嘶A(chǔ)狀態(tài)下或炎癥因子脂多糖刺激下的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞TF的水平和活性。⑤他汀類對(duì)心肌結(jié)構(gòu)及心室重構(gòu)的影響。大量的研究結(jié)果表明，長(zhǎng)期服用他汀類藥物者可明顯減輕心肌肥厚，減少心肌纖維化，顯著改善心功能。⑥他汀類的抗骨質(zhì)疏松作用。他汀類藥物能夠促進(jìn)骨的形成、抑制骨的吸收、而影響骨的代謝。但確切的分子生物學(xué)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。將來(lái)很有可能將他汀類藥物用于骨質(zhì)疏松的治療[3]。

2他汀類藥在心血管疾病治療中的應(yīng)用

大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)一致證明降低LDL-C可降低動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的臨床事件。20世紀(jì)80年代中期，他汀類藥物的問(wèn)世使得進(jìn)一步降低LDL-C成為可能。20世紀(jì)90年代末期，幾個(gè)應(yīng)用他汀類藥物的大規(guī)模、前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)一致證明，這些藥物可降低心血管危險(xiǎn)性。

具有里程碑意義的臨床試驗(yàn)有一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)中的西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究(WOSCOPS)，得克薩斯空軍冠狀動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)防研究(AFCAPS/TexCAPS)；二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)如北歐辛伐他汀生存研究(4S)、膽固醇和再發(fā)事件研究(CARE)及普伐他汀長(zhǎng)期治療缺血性疾病研究(LIPID)。這些試驗(yàn)一致證明了他汀類藥物顯著降低TC、LDL-C和TG，提高HDL-C，以LDL-C降低最為明顯。冠心病致死、致殘率顯著降低，總死亡率也顯著降低。心臟保護(hù)研究(HPS)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于發(fā)生心血管事件的高危人群，血清TC>3.5 mmol/L(135 mg/d1)，長(zhǎng)期降膽固醇治療可獲得顯著的臨床益處(全因死亡相對(duì)危險(xiǎn)降低13%，冠心病死亡危險(xiǎn)降低18%，腦卒中減少25%)。治療達(dá)新目標(biāo)試驗(yàn)(TNT)、積極降脂減少終點(diǎn)事件研究(IDEAL)提示，對(duì)于穩(wěn)定型冠心病患者，將LDL-C降至70～80 mg/dl，能夠進(jìn)一步降低心腦血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)。

2.1外部因素患者對(duì)他汀類降脂療效反應(yīng)受許多因素的影響，其中，外部因素占較為重要的地位。而在外部因素中，最重要的是患者服藥依從性，大約有30％患者在服用他汀類藥6～7個(gè)月后，停止服用此類藥物。服用他汀類藥物時(shí)的飲食譜也在很大程度上影響其降脂療效。在服用他汀類時(shí)，若患者能嚴(yán)格進(jìn)行飲食控制，限制脂肪和膽固醇的攝入量，則會(huì)有相加的降脂作用。服用他汀藥物的時(shí)間也可能影響該類藥物的降脂療效。由于肝細(xì)胞內(nèi)lING-COA還原酶活性變化的特點(diǎn)(酶活性在夜間最大)，為了達(dá)到最大的降脂療效，應(yīng)建議患者在晚上服用他汀類藥物。心血管疾病患者

常同時(shí)服用多種藥物，而藥物間的相互作用可能也會(huì)影響他汀類藥物的降脂療效。如果他汀類藥物與某種能誘導(dǎo)該類酶活性的藥物合用，則會(huì)使他汀類藥物降脂療效降低。相反，若合并應(yīng)用的藥物抑制酶的活性，則可能使其降脂療效增強(qiáng)，但也同時(shí)會(huì)使他汀類藥物的不良反應(yīng)增加。

2.2內(nèi)在因素血漿膽固醇來(lái)源于飲食攝人和內(nèi)源性合成。新近研究證實(shí)，小腸吸收膽固醇是通過(guò)一個(gè)飽和的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制介導(dǎo)的。遺傳因素決定了個(gè)體對(duì)食物中膽固醇吸收的能力。簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)，攝入高膽固醇食物時(shí)，大多數(shù)人血漿膽固醇會(huì)輕度升高，而少數(shù)人的血漿膽固醇可能升高 非常明顯，也有少數(shù)人的血漿膽固醇可能沒(méi)有變化。對(duì)食物膽固醇高反應(yīng)者，體內(nèi)基礎(chǔ)膽固醇合成率低；而對(duì)食物膽固醇低反應(yīng)者，體內(nèi)基礎(chǔ)膽固醇合成率高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究均證實(shí)，腸道膽固醇高吸收者伴隨有肝HMG-CoA還原酶活性下調(diào)，他汀類藥對(duì)這類人的降LDL-C作用也較一般人群差。由此可見(jiàn)，腸道內(nèi)膽固醇高吸收是原發(fā)性缺陷，而HMG-CoA還原酶活性低下是繼發(fā)性。因此，為了增加他汀類藥物的降脂療效，應(yīng)沒(méi)法降低膽固醇從腸道吸收。

3心血管疾病治療中他汀類藥使用注意事項(xiàng)

聯(lián)合用藥起協(xié)同作用時(shí)，不良反應(yīng)往往比單用時(shí)要小。但，有些藥物聯(lián)用會(huì)增加毒性，引發(fā)嚴(yán)重后果。許多藥物吸收后，其體內(nèi)代謝與酶蛋白P450有關(guān)，一起使用則會(huì)增加藥物的毒副作用，甚至危及生命。他汀類藥物與紅霉素、環(huán)孢霉素、貝特類藥物(尤其是吉非貝齊)及煙酸類等藥物聯(lián)用時(shí)，易發(fā)生危及生命的橫紋肌溶解癥。了解患病情況。是否合并有肝腎功能不全、甲狀腺功能減退癥等其他疾病；機(jī)體膽固醇主要來(lái)源于體內(nèi)的自身合成，HMG-COA還原酶是機(jī)體組織合成膽固醇的限速酶。HMG-COA還原酶抑制劑具有與HMG-COA還原酶類似的結(jié)構(gòu)，可強(qiáng)有力地競(jìng)爭(zhēng)性抑制此酶的活性，有效地降低內(nèi)源性膽固醇的合成，并代償性促進(jìn)肝細(xì)胞LDL受體的合成，增加對(duì)血漿LDL的攝取，從而降低血漿膽固醇水平，此外還可抑制VLDL的合成。因?yàn)槟懝檀家归g合成最多，故推薦他汀類藥物在睡前服用。他汀類藥物具有明確的降脂作用，尤其是降低血漿膽固醇的作用顯著(22%~42%)，同時(shí)也降低TG(10%~35%)和升高HDL-C(4%-8%)。臨床研究顯示他汀類能顯著降低冠心病患者的總死亡率，并在冠心病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防中發(fā)揮重要作用。

急性冠脈綜合征及進(jìn)行介入治療的冠心病患者，應(yīng)及早應(yīng)用他汀類藥。其實(shí)，急性心肌梗死患者及明確的冠心病住院患者，均應(yīng)盡早測(cè)定低密度脂蛋白膽固醇，如其>100mg，分升，則可服用他汀類藥物。目前認(rèn)為，用他汀類藥物治療患者的高膽固醇血癥，益處遠(yuǎn)大于不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。確診為橫紋肌溶解癥者，應(yīng)立即停藥。停藥后，肌痛在3d~3個(gè)月后消失，肌無(wú)力癥狀消失較慢，有的長(zhǎng)達(dá)1年后消失。除原有腎功能受損者可能死于腎衰竭外，一般預(yù)后良好。他汀類藥物的主要不良反應(yīng)是肌痛，甚至橫紋肌溶解，而貝特類藥物則能抑制他汀類藥物的消除，即抑制他汀類藥物的葡萄糖醛酸化作用，使得他汀類藥物的活性酸型濃度增加，從而加重他汀類藥物引起肌肉病變的危險(xiǎn)。但是對(duì)于既有膽固醇濃度升高又有LDL-C和TG升高以及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的混合型血脂異常的患者(如糖尿病患者)，單一使用他汀類或貝特類藥物難以達(dá)到調(diào)脂治療目標(biāo)者，則以這兩類藥合用是合理的。

3結(jié)論

總之，單用他汀類或貝特類藥物治療都有發(fā)生肌病的危險(xiǎn)。他汀類和貝特類聯(lián)合用藥在療效顯著提高的同時(shí)，伴隨著肌病危險(xiǎn)的增加。在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)的情況下，他汀類和貝特類合用于LDL-C和TG都升高、而單獨(dú)應(yīng)用他汀類或貝特類藥物不能控制病情的難治的患者是安全有效的，也得到臨床的認(rèn)可。

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編輯/王海靜