原發(fā)性肝細(xì)胞癌微創(chuàng)聯(lián)合治療進(jìn)展

我國是乙肝大國，在此基礎(chǔ)上也是原發(fā)性肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）高發(fā)區(qū)，中國每年新增肝癌患者和肝癌導(dǎo)致死亡占全世界的54%左右。2012年最新公布的《中國腫瘤登記年報(bào)》提示，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率在所有惡性腫瘤中居第四位，病死率繼續(xù)居第二位。據(jù)統(tǒng)計(jì)僅約20%的患者適合手術(shù)[1]，手術(shù)后5年生存率為31～56%[2]。我國肝癌患者多在肝炎、肝硬化基礎(chǔ)上，病情進(jìn)展而來，起病隱匿，確診時(shí)患者大部分已達(dá)中晚期，無法進(jìn)行手術(shù)治療。因而肝動(dòng)脈灌注化療（TAI）、肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、射頻消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷凍治療（Cryoablation）、高功率超聲聚焦消融（HIFU）以及無水乙醇注射治療（PEI）等[3]微創(chuàng)治療在肝癌治療領(lǐng)域起著舉足輕重的作用。隨著微創(chuàng)治療技術(shù)的進(jìn)展，為提高肝癌患者生存率以及術(shù)后不良反應(yīng)，各種微創(chuàng)技術(shù)的聯(lián)合治療逐漸被大家接受。

1 肝動(dòng)脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）

肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)（TACE）是最早的一種安全效經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞聯(lián)合化療技術(shù)，主要針對(duì)于無手術(shù)條件的肝癌患者[4，5]。肝臟25%血液供應(yīng)來自肝動(dòng)脈，75%血液供應(yīng)來自門靜脈，然而肝癌的90%血液供應(yīng)來自于肝動(dòng)脈，剩余10%來自門靜脈[6]。這種肝臟與肝癌血液供應(yīng)的區(qū)別，成為TACE治療的理論基礎(chǔ)。Hiroki Nishikawa 等[7]回顧性分析了55例進(jìn)行TACE 與56例進(jìn)行索拉非尼的晚期肝癌患者后得出結(jié)論：TACE 可以作為晚期肝癌的一線治療手段。區(qū)域灌注化療可以增加癌灶和靶組織器官的化療藥物濃度和/或降低外周血及其他組織的藥物分布，是目前實(shí)體腫瘤化療增效減毒的重要措施和手段之一[8，9]。TACE由于具有明顯的藥動(dòng)學(xué)優(yōu)勢，常作為肝癌化療的常用手段[10，11]。化療藥物經(jīng)肝動(dòng)脈灌注可使肝臟局部的藥物濃度達(dá)到全身血濃度的100～400倍，較全身化療更有利于肝癌治療療效[12]。有研究[13]提示肝動(dòng)脈灌注化療能有效抑制肝癌組織血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF）表達(dá)，降低腫瘤微血管密度（MVD），從而抑制腫瘤血管生成。目前，應(yīng)用較多的TACE方法為：碘油栓塞術(shù)、明膠海綿顆粒栓塞術(shù)以及PVA顆粒栓塞治療方法等。TACE做為一種安全的微創(chuàng)技術(shù)，逐漸應(yīng)用于中晚期肝癌肝癌患者，亦發(fā)現(xiàn)不少嚴(yán)重并發(fā)癥，如肝膿腫、栓塞性膽囊炎、上消化道出血等并發(fā)癥[14]。由于中晚期肝癌者多存在混合性通氣功能障礙，TACE后可能出現(xiàn)肺部感染[15]。張鴻文[16]等研究結(jié)果也提示肝癌患者在TACE后可出現(xiàn)肺部炎癥，右肝癌及巨塊型肝癌患者發(fā)生的幾率高，影像學(xué)多以右肺下葉肺段不張為主，多伴有胸腔積液。

2 冷循環(huán)射頻消融術(shù)聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞

冷循環(huán)射頻消融術(shù)作為（radiofrequency ablation，RFA）作為1種新近的微創(chuàng)技術(shù)，在小肝癌治療中療效顯著[17]。有研究表明[17，18] ，對(duì)于直徑>5.0CM的肝腫瘤，單點(diǎn)RFA治療能達(dá)到完全壞死者僅占45%；如采用多點(diǎn)、多層、多針的RFA治療，也可使>5.0CM的腫瘤達(dá)到完全滅活。多數(shù)學(xué)者[19，20]認(rèn)為巨大肝癌不宜行RFA治療，RFA治療直徑>10cm大肝癌可能由于三維鏤空效應(yīng)而出現(xiàn)病灶殘留。張宇[21]對(duì)61例肝臟腫瘤分為單純TACE（34例）和TACE聯(lián)合RFA治療組（27例），發(fā)現(xiàn)單純TACE組腫瘤有效率、AFP下降率、1年生存率分別為52.9%、38.2%和48.4%，TACE+RFA聯(lián)合組分別為85.2%、59.3%和79.4%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。認(rèn)為TACE+RFA較單純TACE治療中晚期肝癌效果好。王曄飛的一個(gè)META分析[22]顯示：與RFA相比較，TACE聯(lián)合RFA治療肝癌在1～3年的總體生存率[OR=2.37，95%CI（1.50，3.74），P<0.0002；OR=1.93，95%CI（1.40，2.67），P<0.0001]及1-3-4年無瘤復(fù)發(fā)生存率[OR=1.72，95%CI（1.12，2.63），P<0.01；OR=1.84，95%CI（1.24，2.74），P<0.002；OR=2.09，95%CI（1.35，3.24），P<0.0009]優(yōu)于RFA組，并且兩組在常見并發(fā)癥[OR=1.12，95%CI（0.96，1.31），P=0.15；OR=1.13，95%CI（0.62，2.09），P=0.69]及少見并發(fā)癥[OR=1.54，95%CI（0.77，3.10），P=0.22]差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)為TACE聯(lián)合RFA與RFA單獨(dú)治療相比，前者對(duì)于不宜行手術(shù)治療的肝癌患者在有效性而言有明顯的優(yōu)勢且并未增加相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，是肝癌多種治療方式的有效組合模式。方志雄[23]等研究顯示TACE+RFA 中位數(shù)生存期明顯高于單純TACE、RFA 組，腫瘤復(fù)發(fā)率雖低于單純TACE、RFA 組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。大量臨床試驗(yàn)[24，25]證實(shí)TACE+RFA治療肝細(xì)胞癌預(yù)后優(yōu)于單純RFA及單純TACE。

3 氬氦刀冷凍消融治療聯(lián)合TACE

氬氦刀冷凍消融（Argon-helium cryoablation）治療肝癌是近年來開展的局部微創(chuàng)治療的一項(xiàng)新技術(shù)[26，27]，早期肝癌的氖氦刀治療可以達(dá)到手術(shù)的效果[28]。目前臨床證實(shí)氬氦刀冷凍消融聯(lián)合TACE在HCC治療中優(yōu)于單純一種治療[29，30]。兩者聯(lián)合時(shí)具體的先后順序以及間隔時(shí)間對(duì)肝癌患者生存率的影響尚無明顯定論。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)超低溫冷凍對(duì)于經(jīng)TACE后無碘油沉積的腫瘤組織有進(jìn)一步毀損和閉塞腫瘤側(cè)枝循環(huán)血管的作用[31]。對(duì)于應(yīng)用TACE治療的中晚期HCC，對(duì)碘油未覆蓋區(qū)域行氬氦刀冷凍消融，可以有效地?cái)U(kuò)大原冷凍治療范圍，TACE后可以減少冷凍消融穿刺引起的創(chuàng)傷及刺通道出血發(fā)生的幾率[32]。氬氦刀冷凍消融治療聯(lián)合TACE 提高療效可能與以下因素有關(guān)：①TACE術(shù)栓塞了肝癌的主要供血?jiǎng)用}，冷凍時(shí)局部溫度得以迅速到治療溫度，腫瘤冰凍球形成迅速，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的完全壞死。②TACE治療術(shù)后HCC體積縮小，使氬氦刀冷凍消融治療覆蓋區(qū)域達(dá)到HCC全區(qū)域覆蓋，TACE治療中，通過照影發(fā)現(xiàn)術(shù)前未發(fā)現(xiàn)的微小病灶，進(jìn)行栓塞化療，進(jìn)而避免單獨(dú)氬氦刀治療遺漏此病灶。③氬氦刀治療對(duì)TACE治療時(shí)不能完全壞死的HCC病灶進(jìn)行有效的補(bǔ)充治療，可以預(yù)防復(fù)發(fā)。④氬氦刀治療后導(dǎo)致HCC腫瘤細(xì)胞的膜通透性增加，再次行TACE時(shí)可以使增加進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的化療藥物量，增加TACE時(shí)化療藥物效果。我國學(xué)者近年研究[33～36]進(jìn)一步證實(shí)氬氦刀冷凍消融治療聯(lián)合TACE治療能夠明顯的提高肝癌患者的生存率，減少復(fù)發(fā)率，但對(duì)于兩種治療的先后順序，有待進(jìn)一步研究。

4 TACE 聯(lián)合放療

立體定向適形放射治療（stereotactic conformal therapy，SET）能夠合理設(shè)野，使高劑量區(qū)與臨床病變靶區(qū)高度一致，并可以減少腫瘤周邊正常組織照射。兩者聯(lián)合明顯提高了治療效果，成為目前不能手術(shù)的原發(fā)性肝癌患者的一種主要治療模式[37]。Zhou等[38]回顧性分析了50 例肝癌患者經(jīng)三維適形放療（3D-CRT）聯(lián)合TACE 的治療效果及毒性，結(jié)果顯示9 例緩解（PR），37 例穩(wěn)定（SD），4例進(jìn)展（PD）。Wu等[39]回顧性分析了63例肝癌患者經(jīng)TACE聯(lián)合3D-CRT的臨床治療效果，結(jié)果顯示總有效率為90.5%。1年、2年和3年總生存率分別為93.6%、53.8%和26%，中位生存時(shí)間為25個(gè)月。張孔志[40]康軍[41]塵世軍[42]等分別用6MV-X線、8MV-X線及陀螺旋轉(zhuǎn)式鈷60聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌，研究結(jié)果提示TACE聯(lián)合放療后取得良好效果。

5 TACE 聯(lián)合熱療

HCC的局部高頻熱療是對(duì)HCC局部病灶通過直接加熱，致使病灶溫度迅速升高，導(dǎo)致腫瘤組織局部溫度比人體正常組織溫度高出5～10℃[43]。而周圍的正常組織由于有良好的血液循環(huán)，進(jìn)行充分地散熱，減少對(duì)周圍組織的損害，腫瘤中心部位，血供較差，導(dǎo)致腫瘤局部溫度可以達(dá)到41.5℃左右，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效的殺傷。所以局部高頻熱療時(shí)高溫可以有效殺死腫瘤細(xì)胞，但對(duì)于正常組織造成的損害較小。狄紀(jì)君[44]等研究提示：經(jīng)過TACE治療后通過動(dòng)脈留管并進(jìn)行持續(xù)化療藥物灌注，同時(shí)聯(lián)合體外高頻熱療是一種安全、有效治療原發(fā)性肝癌的辦法。彭杰等[45]通過TACE聯(lián)合深部熱療治療中晚期原發(fā)性肝癌，證實(shí)聯(lián)合治療比單純TACE更為有效，有效率分別為70.97%和46.88%，兩組近期療效比較差異有顯著意義（P=0.029）；兩組治療后生活質(zhì)量有顯著性差異（P=0.011）。梁定[46]就單獨(dú)TACE及TACE基礎(chǔ)上熱化療熱碘油栓塞的臨床應(yīng)用療效及安全性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，3、6、12、18、24月生存率，熱療組分別為100%、90%、75%、40%、20%，常溫組分別為100%、66.67% 42.68%、28.57%、9.52%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。熱療組治療原發(fā)性肝癌的療效明顯優(yōu)于常溫組，可提高腫瘤壞死率而肝功能無明顯損害，并能延長患者生存期。王麗[47]、任麗[48]、張保禎[49]分別對(duì)TACE聯(lián)合3-DCRT及熱療治以及熱療結(jié)合TACE及放療治療肝癌進(jìn)行研究，均證實(shí)聯(lián)合治療后療效優(yōu)于單獨(dú)治療。

綜上所述，隨著各種微創(chuàng)治療肝癌技術(shù)的發(fā)展，針對(duì)于無手術(shù)機(jī)會(huì)或者不能耐受手術(shù)治療的肝癌患者，在考慮單獨(dú)一種微創(chuàng)治療療效不佳時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮多種微創(chuàng)治療的相互聯(lián)合治療，并根據(jù)不同治療技術(shù)的原理，進(jìn)行有效的結(jié)合，具體怎樣聯(lián)合療效更好，副作用更小，尚有待進(jìn)一步研究。

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