口腔疾病與糖尿病關系的研究進展

摘要：糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一種多病因的、以慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝疾病群，常引起多系統多器官病變。口腔常見的并發癥有牙周病、齲病、口腔白假絲酵母菌病等；國內外學者對糖尿病和口腔疾病的關系，特別是和牙周病的關系進行了大量的研究，眾多研究表明糖尿病與牙周炎可能存在雙向關系，互為高危因素。

關鍵詞：口腔疾病；糖尿病；牙周病；相關性

口腔疾病主要包括齲病、口腔黏膜病（口腔扁平苔蘚、口腔白斑病、口腔白假絲酵母菌病等）和牙周病，其中牙周病是影響血糖控制的危險因素之一，被列為糖尿病的第6大并發癥[1]。近年來，牙周病與全身性疾病的關系（如糖尿病、冠心病）不僅引起國內外口腔醫學界學者的關注，同時也受到其他學科的重視[2]。眾多研究表明糖尿病與牙周炎可能存在雙向關系，一方面糖尿病是牙周炎的危險因素，另一方面牙周炎作為慢性炎癥對糖尿病的代謝控制具有負面影響。本文就近年來有關口腔疾病特別是牙周病與糖尿病關系的研究進展作一綜述如下。

1糖尿病與口腔疾病相關的主要病理生理

糖尿病是與遺傳、自身免疫和環境因素有關的、患病率極高的一種全身慢性代謝性疾病，特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌缺陷和（或）胰島素作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂。WHO將糖尿病分為 4 型[3]：1 型 糖 尿 病 ，也稱胰島素依賴型（insulin-dependent diabetes mellitus ，IDDM）；2 型糖尿病，也稱非胰島素依賴型（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM）；妊娠期糖尿病及其他特殊類型糖尿病。各型糖尿病都常伴發急性感染，大血管、微血管病變及周圍神經病變。而口腔常見的并發癥表現為牙周病，口腔假絲酵母菌病及齲病等。糖尿病可以引起機體血管內皮細胞增殖腫脹，膠原纖維增生，管壁增厚，致使局部缺血、缺氧，營養障礙，組織抵抗力下降，易發生細菌及毒素的侵襲和感染，可減弱粒細胞的趨化功能，使粒細胞不易從血管間隙滲出，使其抗病菌能力明顯減低。糖尿病本身不引發牙周病，但是可能增加牙周病發病風險和加重已有的牙周病變。糖尿病患者由于體內胰島素相對或絕對不足以及靶細胞對胰島素敏感性降低引起糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂的全身慢性代謝障礙，可影響牙齒周圍組織的正常功能，引發牙齦炎和牙周炎等牙周組織疾病。Inaba H等[4]利用四氧嘧啶誘發 Wistar 大鼠發生糖尿病，觀察1、3、6、9和12 個月發現，糖尿病大鼠牙骨質丟失、膠原纖維減少、炎性細胞浸潤、破骨細胞增加和纖維細胞減少，促使牙周病發展，說明糖尿病是牙周病的一種危險刺激因子。部分學者[5-7]通過對我國 10 余年來牙周病與糖尿病關系臨床研究的 Meta 分析顯示，我國牙周病患者群中糖尿病的患病率是非牙周病患者群糖尿病患病率的 2.36 倍。

2糖尿病與牙周病的相關性

牙周病（periodontal disease）是指發生在牙齒周圍組織的疾病，主要有牙齦炎和牙周炎兩類。牙齦炎的病變主要發生在牙齦組織，牙周炎的病變同時侵犯牙齦、牙周膜、牙槽骨和牙骨質[8]。近年來，國內外學者對牙周病和糖尿病的關系進行了大量的臨床研究，研究表明，糖尿病與牙周疾病相互影響，互為高危因素[9]。對糖尿病和牙周病的相關性研究顯示，糖尿病患者群中，牙周病的患病率很高，反之，在牙周病患者群中，糖尿病的患病率也很高[10]。

2.1糖尿病對牙周病的影響 糖尿病是牙周病的危險因素之一。糖尿病可誘導機體炎性介質分泌增多，導致牙周病的發生。糖尿病患者牙周組織中有氧氧化、無氧酵解、蛋白合成及糖的代謝分解均減弱，牙周膜內蘋果酸脫氫酶、乳酸脫氫酶及谷氨酸脫氫酶活性下降，可影響牙周纖維的排列，牙周膜膠原纖維腫脹斷裂，排列紊亂，與牙槽骨脫離，引起炎細胞浸潤，隨著糖尿病病程的延長，牙周膜逐漸出現損傷并逐漸加重 ；Kim YC等[11] 對伴發糖尿病的牙周病病例進行牙周狀況（包括牙周袋袋深、附著水平、探診出血指數等）評價以及齦上、齦下菌斑組成的檢測，發現其牙周致病菌數目明顯增多，其中主要以牙齦卟啉單胞菌（porphvromonas gingivalis， Pg）和福賽斯坦納菌（tannerella forsythia， T. f）為主，同時，這些牙周致病菌的增多又使牙周組織更易發生炎癥或原有炎癥加重；臨床表現為牙齦嚴重且不易控制的反復腫脹、出血，多發性牙周膿腫，牙槽骨破壞，牙齒松動移位和脫落缺失。Taylor B等[12]研究發現，伴發糖尿病的牙周病患者齦溝液中 HbA1c 水平升高的同時IL-1β 含量也有明顯上升，IL-1β 作為炎癥介質對于牙周病的發生發展又有著密切關系。Ⅱ型糖尿病發生牙周病附著喪失者比正常人明顯增多，這種高發率與年齡、性別及口腔衛生狀況無關，但血糖控制水平與牙周病嚴重程度呈正相關。Al- Mendalaw等[13]對4343 例成年糖尿病患者的血糖控制水平（包括空腹血糖值和糖基化血紅蛋白值）與重度牙周炎的關系進行研究，發現血糖控制差者與排除糖尿病的其他普通人群的 OR 值為 2.9；而與血糖控制較好的患者比較 OR 值為 1.56。Lalla 等[14]研究了 350 例年齡6～18歲患有1 型糖尿病的青少年，對其牙周組織附著喪失水平，牙齦出血情況進行分析。結果顯示患有1型糖尿病的兒童和青少年更易發生牙齦炎癥及牙周組織病變（OR=2.96）。糖尿病引起的牙周組織局部病理改變與牙周炎的發生密切相關，牙周病與糖尿病相互作用可能的病理機制主要包括：①糖化末端產物與其細胞受體作用的加強：近年來發現，糖化末端產物（advanced glycosylation end products，AGEs）與其細胞受體作用的加強是糖尿病患者牙周病加重的發病機制之一。AGEs 是單核巨噬細胞的趨化物質，能刺激吞噬細胞釋放炎癥細胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6。這些炎癥介質能激活破骨細胞和膠原酶，導致骨和牙周組織破壞。 AGEs的積累會影響單核細胞和中性粒細胞的移出和吞噬活性，不能有效的殺死細菌。阻斷 AGE 細胞受體通道，觀察到糖尿病大鼠的骨吸收減少，牙齦組織中的炎癥因子 TNF-α、IL-1β、IL-6 水平降低[15]。②血管基底膜改變：糖尿病患者的血糖升高使牙齦組織中漿細胞變性、毛細血管基底膜增厚，影響正常的營養擴散和水代謝，使組織易受細菌及其產物如內毒素的侵襲；同時微血管內皮下基底膜沉積了免疫球蛋白和補體 C3。提示牙周微血管病變是糖尿病微血管病變的一個重要表現，毛細血管病變是糖尿病易患牙周病的重要原因之一[16]。③高脂血癥對牙周組織代謝的影響：高脂血癥是糖尿病的并發癥，其對組織代謝的影響包括抑制成骨細胞的再生和膠原的生成，引起新骨形成降低以及新形成的骨機械性能減弱。在大鼠研究模型上發現在高脂血癥時，成骨細胞分化的兩種遺傳標記物核心結合因子-α1 和 Dlx-5（distal lesshomeobox-5）表達下降，經胰島素控制高脂血癥后兩種遺傳標記物的下降被逆轉。④細胞凋亡：近年來，國外許多研究提示細胞凋亡在糖尿病性牙周炎組織破壞過程中具有重要作用。⑤其它： 糖尿病基因與人白細胞抗原基因的不利組合可能會導致失控、過度的炎癥反應，這種組合可能是糖尿病與重度牙周病之間共同的遺傳學基礎。有學者研究認為，持續的細菌入侵牙齦組織及漿細胞主導的細胞免疫反應可能是牙周炎的發病機制之一，伴糖尿病牙周病骨喪失與免疫反應有關。Kim YC等[17]通過動物實驗發現，糖尿病小鼠牙槽骨喪失與非糖尿病小鼠相比顯著增加，并認為 T 細胞介導的免疫反應可能是糖尿病性牙周病骨喪失的促進因素。糖尿病患者唾液中葡萄糖濃度較高，被菌斑代謝后，產生乳酸，導致口腔 pH 值下降，緩沖作用減弱，唾液流量流速降低，增加了牙周感染發生發展的易感性。劉祥偉[7]研究發現，糖尿病患者的唾液組胺含量均比非糖尿病患者有所升高，且上升水平與患者的牙周病發病率成正相關。通過動物實驗證實糖尿病牙周炎大鼠牙周組織中成骨細胞和牙周膜成纖維細胞的凋亡增加，成骨細胞數目降低，骨形成減少，認為糖尿病可能通過促進成纖維細胞和骨形成細胞的調亡，影響牙周組織的修復。李增祥[15]進一步證實 AGEs 可通過絲裂原活化蛋白激酶和胞質凋亡途徑刺激成骨細胞凋亡，并認為糖尿病患者及老年人體內 AGEs 積聚可能通過促進成骨細胞調亡導致骨形成障礙。 Al-Mashat等[18]的研究表明糖尿病可增加前凋亡基因的表達和半胱氨酸天冬酶（caspase）的活性，進一步證實糖尿病條件下成纖維細胞和成骨細胞凋亡增強可能是造成糖尿病牙周炎牙周組織喪失的重要機制。由此可見，糖尿病可增加牙周病發病風險或加重已有的牙周病。

2.2牙周病對糖尿病的影響 朱習華等[5] 通過對我國 10 余年來牙周病與糖尿病關系臨床研究的 Meta 分析顯示，我國牙周病患者群中糖尿病的患病率是非牙周病患者群糖尿病患病率的2.36倍，可信區間在1.51～3.69之間。在牙周病對糖尿病的影響中，TNF-α可能是至關重要的因子。目前已知炎癥和胰島素抵抗之間存在著密切的聯系，TNF-α可以通過激活核因子 κB 抑制物激酶等多種通路使得胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）出現異常的絲氨酸磷酸化，抑制正常的酪氨酸磷酸化，從而干擾了胰島素和受體結合后信號的進一步傳導，抑制糖原的合成，降低了胰島素的敏感性，出現胰島素抵抗。在健康人體內注入 TNF-α，可直接在骨骼肌引起胰島素抵抗并且降低血糖的吸收和利用。此外，重度牙周炎還會增加糖尿病大小血管病變的發生率，如中風、短暫性缺血發作、心絞痛、心肌炎、心力衰竭等[19]。為了探索牙周病對血糖控制的影響， Alves等[20]經過長期研究證實牙周病是糖尿病血糖控制的危險因素之一。糖尿病患者牙周病發病率高、組織破壞嚴重，經完善的牙周治療后糖尿病可得到適當控制和緩解。多數學者認為，牙周治療對2型糖尿病患者血糖控制的影響是肯定的。Kiran 等[21]將 44 例2型糖尿病患者隨機分配為治療組和對照組。治療組給予全口齦上潔治、齦下刮治和根面平整，對照組不進行牙周治療。試驗觀察期間，治療組和對照組均沒有口服降糖藥。在牙周治療3個月后，同對照組相比，治療組牙齦炎癥減輕，同時血糖控制得到改善，糖化血紅蛋白水平顯著降低（7.3%～6.5%）。提示牙周基礎治療使牙周狀況和患者的血糖控制得到改善；抗感染治療對提高糖尿病代謝控制有效，可能是通過降低血清中 TNF-α 的濃度實現的。由于牙周治療減輕了牙周局部的炎癥，同時也使可能引起胰島素抵抗的炎性細胞因子的血清水平降低，因此對 2 型糖尿病血糖控制產生了積極的作用。

3糖尿病與齲病

目前糖尿病與齲病的關系仍不明確，普遍認為可能與糖尿病患者血糖升高導致唾液腺功能紊亂，唾液流速降低，緩沖能力減弱有關；口腔內唾液溶解酶活性降低，唾液量減少，口腔自潔功能減弱；糖尿病可引起牙骨質疏松，牙根和牙冠部骨質丟失[22]；Ⅱ型糖尿病患者牙骨質厚度在牙根的根尖部及根 1/ 2的中點較厚，在根中部和根冠 1/ 2 的中點較薄弱，這說明，糖尿病引起的牙齒松動、脫落，除與牙周膜及牙槽骨改變密切相關外，與牙骨質也有關聯。Hintao 等[23]通過對 105 例 2 型糖尿病患者和 103 例同齡健康者的對比研究顯示，糖尿病患者牙頸部齲的患病率較同齡健康者顯著增高（分別為 40%和 18.15%）。Siudikiene等[24]對 63 例 1 型糖尿病患者（平均年齡 10～15 歲）和同齡健康者進行了為期 2 年的追蹤對照研究，分別觀察了患齲情況、唾液乳桿菌、變形鏈球菌、假絲酵母菌負荷以及唾液流速、唾液中的免疫球蛋白 A、白蛋白及葡萄糖等指標，研究結果發現 1 型糖尿病患者 2 年內齲失補牙面數較健康同齡者明顯增加，唾液流速明顯降低，唾液中的免疫球蛋白 A、白蛋白及葡萄糖濃度增高；而唾液乳桿菌、變形鏈球菌、假絲酵母菌等未見明顯差別；進一步分析發現，2 年內糖尿病患者中高齲失補（牙面）指數（decayed-missing-filled tooth surface index ，DMFSIndex）新增組比低 DMFS 新增組唾液葡萄糖和白蛋白水平明顯增加，提示與糖尿病相關的唾液中葡萄糖和白蛋白濃度的改變可以作為該糖尿病群體齲病進展的指示因子。

4糖尿病與口腔黏膜病

糖尿病伴發的口腔黏膜病變有口腔扁平苔蘚、口腔白斑病以及口腔白假絲酵母菌病等。Petrou-Amerikanou等[25]研究了 139 例 1 型糖尿病患者，353 例 2 型糖尿病患者和 274 名健康對照組的口腔扁平苔蘚發病率分別是 5.76%、2.83%和 1.82%，1型糖尿病的口腔扁平苔蘚發病率顯著高于對照組。表明1 型 糖 尿 病 和 口腔 扁平苔 蘚 是 機 體 自 身免疫 和 T 淋巴細胞 免疫應 答 的 結果；免疫系統在1 型糖尿病并發口腔扁平苔蘚的患者中起了重要作用。Ship JA等[26]對 1600 例糖尿病患者進行研究發現糖尿病組口腔白斑的發病率為 6.2%，其中吸煙組患白斑率為 11.5%，非吸煙組患白斑率為 3.1%，而對照組中白斑的患病率為 2.2%。糖尿病組中口腔白斑病大部分表現為均質型白斑，主要發生在確診糖尿病的次年以及用胰島素治療的患者中，并提示糖尿病患者并發口腔黏膜病變可能與長期慢性免疫抑制相關。口腔假絲酵母菌病是糖尿病患者由于自身系統免疫抑制而導致的口腔最常見的機會性真菌感染，臨床可表現為口腔干燥、正中菱形舌、義齒性口炎和口角炎等形式。Belazi 等[27]檢測了 128 例糖尿病患者，82 例檢出假絲酵母菌，其中白色假絲酵母菌檢出率 86.5%；光滑假絲酵母菌檢出率 5%。由此推測糖尿病患者易罹患口腔假絲酵母菌病的可能因素是組織液和唾液中的葡萄糖濃度增加：促進假絲酵母菌生長及對上皮細胞的黏附。另一個易感因素是唾液流速的降低，減弱了唾液對假絲酵母菌的沖刷作用。

5口腔疾病伴糖尿病患者的治療

口腔疾病患者特別是牙周病患者，常規篩查糖尿病，若是糖尿病患者并發的口腔疾病時，應從根本上進行治療。有效控制糖代謝，改善微循環，恢復牙骨質和牙周組織正常功能[28]。目前，糖尿病主要是利用綜合的方法進行治療，通過教育糖尿病患者、飲食治療、運動療法、藥物治療和血糖監測等治療糖尿病。不論哪種類型糖尿病，不論病情輕重，不論采取何種治療方案，都要進行飲食治療。除了控制血糖，如若改善伴糖尿病的牙周病患者脂代謝水平，使牙周致病菌得以有效清除，減少牙周組織破壞[29]。口腔疾病伴糖尿病患者的治療措施與非糖尿病患者相似，包括局部治療和全身治療。局部治療主要是利用潔治術控制菌斑，去除局部刺激物；利用藥物對牙周袋及根面處理，治療牙周袋；利用手術清除牙周袋、固定松牙、拔除不能保留的病牙。全身治療主要是選用抗生素、中藥固齒劑和維生素等藥物促使牙周組織修復及輔助改善炎癥的。治療過程中，應盡量減少牙周治療對組織的創傷，減輕患者的痛苦，注意術前采取抗生素保護，以防止菌血癥發生。同時治療糖尿病，并深入地了解牙周炎與糖尿病相互作用的分子機制，促使新藥研發以及制定具有針對性的預防措施。近年來分子生物學研究進展迅速，對炎癥的生物學特征有了進一步的認識，通過深入研究牙周病發生過程中的炎癥反應，分析參與炎癥反應的細胞及分子的具體作用，有望進一步闡明口腔疾病與糖尿病的相關性及其發生機制，進而對口腔疾病進行有針對性的、有效的治療。

6結論

近年來糖尿病發病率不斷上升，出現低齡化的趨勢，已成為 21 世紀的重要公共衛生問題；糖尿病患者的口腔健康常常被忽視。 因此，在積極控制血糖的同時加強糖尿病合并口腔疾病的早期防治教育，重視口腔衛生，叮囑患者定期進行口腔檢查；加強對口腔感染的預防，尤其要高度警惕繼發假絲酵母菌感染。 改善糖尿病患者的口腔健康狀況，提高患者生活質量。糖尿病和口腔疾病都與人群遺傳易感性有關，是否存在共同的疾病相關基因等都是口腔工作者今后研究的方向；隨著分子生物學研究的進展，通過深入研究牙周病發生過程中的炎癥反應，分析參與炎癥反應的細胞及分子的具體作用，有望進一步闡明糖尿病與口腔疾病相關的發生機制。

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編輯/申磊