對邊緣性腦炎的認識

摘要：隨著對邊緣性腦炎的研究逐步加深，人們對邊緣性腦炎的概念、分類、診斷、治療和預后等方面有了更多的認識。邊緣性腦炎可為副腫瘤性和非副腫瘤性，目前認為它是自身免疫性疾病；分類依據從以前的根據臨床表現，進展到現在的根據抗體來進行分類；其病變部位常常超出邊緣系統而波及到其他大腦區域，甚至脊髓；患者最顯著的表現是精神癥狀，血清中比腦脊液中更容易發現抗體；預后取決于診斷和治療是否及早，凡有抗體陽性的患者，無論其臨床表現如何，均需定期檢查，以免遺漏潛伏的腫瘤。

關鍵詞：邊緣性腦炎；副腫瘤性；抗體；精神癥狀；預后

邊緣性腦炎（limbic encephalitis，LE）經典定義是指可累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質等邊緣結構的急性或亞急性起病的以記憶缺失、精神及行為異常等為主要臨床特點的中樞神經炎性疾病。隨著對邊緣性腦炎的研究逐步加深，人們對邊緣性腦炎的概念、分類、診斷、治療和預后等方面有了更多的認識。

1對概念的認識

邊緣性腦炎由Corsellis于1968年首次描述，當時他認為其為腫瘤相關性疾病，因此又把它稱作\"副腫瘤性邊緣性腦炎\"（PLE）。自20世紀90年代起，抗神經元抗體，包括抗Hu抗體（1型抗神經元細胞核抗體）、抗CV2/CRMP5（抗塌陷反應調節蛋白5抗體）和抗Ta/Ma2（抗副腫瘤蛋白PNMA2）抗體逐步被發現，以及2001年有人在一些患者體內發現VGKC（抗電壓門控性鉀離子通道）抗體，并且患者大多數并不伴有腫瘤，其臨床過程呈現可逆性，才使得傳統的\"副腫瘤性邊緣性腦炎\"概念被顛覆，\"PLE\"開始被人們看做是一種自身免疫性疾病[1]。Dalmau等[2]于2007年提出自身免疫性NMDAR（抗N-甲基-D-天冬氨酸受體）腦炎概念，隨后相繼有其他細胞膜抗原抗體被人發現，例如AMPAR（α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體）、GABABR（γ-氨基丁酸B型受體）、LGI1（富亮氨酸膠質瘤失活基因1）、Caspr2（接觸蛋白相關樣蛋白-2）等等。最近被人們逐漸認識到的抗神經元表面抗原抗體相關性邊緣性腦炎，也被稱作\"新型邊緣性腦炎\"，學者發現有少數患者與畸胎瘤、霍奇金淋巴瘤有關，對于免疫治療有較好的反應。國內由首都醫科大學附屬北京友誼醫院神經內科首先報道首例抗NMDAR腦炎病例，由此，新型邊緣性腦炎開始逐步被國內神經科醫師所關注。

2對發病機制和分類的認識

目前本病已被普遍認為是自身免疫性疾病，腫瘤抗原可類似于中樞神經系統抗原（神經腫瘤抗原），由神經系統以外的神經腫瘤抗原觸發機體免疫保護性應答，由此產生的抗體以及細胞毒T細胞透過血―腦屏障，與表達相同神經腫瘤抗原的神經元發生反應，從而對中樞神經系統產生負面作用，從而引起神經精神癥狀[3]。有學者認為，免疫應答導致神經組織受損，致其表面抗原暴露于免疫系統，繼而產生各種抗體。抗體是神經損傷所致的結果而非引起神經損傷的直接原因[4]。目前對不伴腫瘤的邊緣性腦炎還不清楚其免疫激活的具體機制。

分類方面目前可根據是否伴發腫瘤分類，也可根據關聯性抗體分類。根據是否伴發腫瘤，邊緣性腦炎可分為副腫瘤性及非副腫瘤性2類。根據關聯性抗體，邊緣性腦炎可分為經典抗神經腫瘤抗原抗體相關性緣性腦炎（目標抗原位于細胞內）、抗細胞表面抗原抗體相關性邊緣性腦炎以及其他抗體相關性邊緣性腦炎這三大類[5]。

3對臨床表現的認識

3.1抗Hu抗體相關性LE 以吸煙、年齡>40歲人群、伴小細胞型肺癌最為常見，最主要臨床表現是意識模糊、記憶障礙、癲癇、精神異常、明顯情緒改變、焦慮，往往伴隨著非特異人格改變。發病部位除了邊緣系統外還可累及腦皮質、小腦、腦干、脊髓、周圍神經等，表現出相應部位的臨床癥狀。伴與不伴發腫瘤者臨床表現并無明顯差異[6]。

3.2抗Ma2抗體相關性LE 多見于年齡<40歲的男性、伴睪丸生殖細胞瘤或非小細胞肺癌，患者最特異性表現是出現幻覺、記憶缺失和癲癇發作，除此還有上位腦干以及間腦功能障礙表現[7]。腦干功能障礙的患者伴有眼球運動異常，大多數存在垂直性凝視麻痹。

3.3抗CV2/CRMP5抗體相關性LE 極少見，中年人群中發病，男女發病率基本相等，與之相關的腫瘤多為小細胞肺癌、胸腺瘤、睪丸癌等。患者可出現小腦共濟失調、周圍神經病、性格改變、舞蹈病、葡萄膜炎、強迫行為以及認知障礙等表現。

3.4抗VGKC抗體相關性LE 患者可不伴發腫瘤，或伴發胸腺瘤，主要臨床表現為記憶障礙、神經精神障礙、神經性肌強直、神經痛、失眠、體重下降等[8]。

3.5抗NMDAR抗體相關性LE 多見于青少年，以及妊娠期婦女，年齡>55歲的女性患者中55%伴有有卵巢畸胎瘤，少數伴其他腫瘤。典型表現為記憶障礙、癲癇發作以及嚴重的精神癥狀，如行為異常、人格改變等。累及邊緣系統以外的區域多見于腦干及基底核。

3.6抗GABABR抗體相關性LE 主要表現為癲癇、記憶障礙等。

4對診斷與治療的認識

目前對LE診斷主要采用2004年歐洲修訂診斷標準：①亞急性起病的癲癇發作，近記憶障礙，精神癥狀；②影像學檢查提示邊緣系統受累；③神經系統癥狀出現5年內證實腫瘤診斷，或邊緣系統功能障礙癥狀出現時伴有特征性抗體；④排除其他疾病引起的邊緣葉功能障礙。

核磁共振T1像可顯示邊緣葉低密度信號和萎縮，T2像表現為顳葉內側異常信號。腦電圖多無特異性表現，但可用于確定意識改變是否與癲癇發作后狀態有關。腦脊液葡萄糖水平多為正常，蛋白質升高，單核細胞增生為主。血清中比腦脊液中更容易發現抗體，而腦脊液中抗體呈陽性患者血清抗體均陽性。

抗神經腫瘤抗原抗體相關性LE對單純免疫治療反應差。目前理想的治療方式是腫瘤根除+針對T細胞反應的免疫治療。抗Ma2抗體相關性LE伴睪丸癌患者，行睪丸切除術+免疫抑制治療后癥狀明顯改善。即便臨床未檢測到腫瘤，但有臨床表現及抗Ma2抗體同時存在者，也應施行睪丸切除術。抗VGKC復合體抗體陽性患者少見腫瘤伴發，大多對免疫治療反應好。抗NMDAR抗體相關性LE患者根治腫瘤可獲得肯定效果。抗AMPAR抗體相關性LE患者給予免疫調節治療有較好效果，但易于復發。

5結論

隨著對邊緣性腦炎的研究逐步加深，人們對邊緣性腦炎的概念、分類、診斷、治療和預后等方面有了更多的認識。邊緣性腦炎可為副腫瘤性和非副腫瘤性，目前認為它是自身免疫性疾病；分類依據從以前的根據臨床表現，進展到現在的根據抗體來進行分類；其病變部位常常超出邊緣系統而波及到其他大腦區域，甚至脊髓；患者最顯著的表現是精神癥狀，血清中比腦脊液中更容易發現抗體；預后取決于診斷和治療是否及早，凡有抗體陽性的患者，無論其臨床表現如何，均需定期檢查，以免遺漏潛伏的腫瘤。

參考文獻：

[1]張玉波，周虎傳，宋川，等.邊緣性腦炎的臨床研究進展[J].中國臨床醫學，2013（1）：94-95.

[2]Dalmau J， Gleichman AJ， Hughes EG， et al. Anti-NMDA receptor encephalitis： case series and analysis of the effects of antibodies[J]. Lancet Neurol，2008，7（12）：1091-1109.

[3]吳倩，姜亞平.邊緣性腦炎的研究進展[J].神經損傷與功能重建，2012，7（4）：303-306.

[4]張玉波，田洪，劉磊.邊緣性腦炎的研究進展[J].腦與神經疾病雜志，2012，20（3）：239-240.

[5]Graus F，Saiz A，Dalmau J.Antibodies and neuronal autoimmune disorders of the CNS[J].J Neurol，2010， 257：509-517.

[6]樓金核.邊緣葉腦炎診治進展[J].國際神經病學神經外科學雜志，2010，37（6）.

[7]WANG D. Limbic encephalitis[J].Chinese Journal of Contemporary Neurology and Neurosurgery， 2011， 11（5）： 489-490.

[8]吳倩，姜亞平.副腫瘤性邊緣性腦炎 2 例并文獻復習[J].神經損傷與功能重建，2013，8（5）.

編輯/申磊