細胞衰老的分子生物學機制

摘要：細胞衰老（cellular aging）是細胞在其生命過程中發育到成熟后，隨著時間的增加所發生的在形態結果和功能方面出現的一系列慢性進行性、退化性的變化。細胞衰老是基因與環境共同作用的結果，是細胞生命活動過程的客觀規律。為研究細胞衰老分子生物學機制，本文就此展開研究。

關鍵詞：細胞衰老；分子生物學；機制研究

細胞的衰老和死亡與個體的衰老和死亡是兩個不同的概念，個體的衰老并不等于所有細胞的衰老，但是細胞的衰老又是同個體的衰老緊密相關的。細胞衰老是個體衰老的基礎，個體衰老是細胞普遍衰老的過程和結果。

細胞衰老是正常環境條件下發生的功能減退，逐漸趨向死亡的現象。衰老是生界的普遍規律，細胞作為生物有機體的基本單位，也在不斷地新生和衰老死亡。生物體內的絕大多數細胞，都要經過增殖、分化、衰老、死亡等幾個階段。可見細胞的衰老和死亡也是一種正常的生命現象。我們知道，生物體內每時每刻都有細胞在衰老、死亡，同時又有新增殖的細胞來代替它們。

衰老是一個過程，這一過程的長短即細胞的壽命，它隨組織種類而不同，同時也受環境條件的影響。高等動物體細胞都有最大增殖能力（分裂）次數，細胞分裂一旦達到這一次數就要死亡。各種動物的細胞最大裂次數各不相同，人體細胞為50～60次。一般說來，細胞最大分裂次數與動物的平均壽命成正比。通過細胞衰老的研究可了解衰老的某些規律，對認識衰老和最終找到延緩或推遲衰老的方法都有重要意義。細胞衰老問題不僅是一個重大的生物學問題，而且是一個重大的社會問題。隨著科學發展而不斷闡明衰老過程，人類的平均壽命也將不斷延長。但也會出現相應的社會老齡化問題以及呼吸系統疾病、心血管系統疾病、腦血管病、癌癥、關節炎等老年性疾病發病率上升的問題。因此衰老問題的研究是今后生命科學研究中的一個重要課題。

1 細胞衰老的特征

科學研究表明，衰老細胞的細胞核、細胞質和細胞膜等均有明顯的變化：①細胞內水分減少，體積變小，新陳代謝速度減慢；②細胞內酶的活性降低；③細胞內的色素會積累；④細胞內呼吸速度減慢，細胞核體積增大，核膜內折，染色質收縮，顏色加深。線粒體數量減少，體積增大；⑤細胞膜通透性功能改變，使物質運輸功能降低。形態變化總體來說老化細胞的各種結構呈退行性變化。

衰老細胞的形態變化表現有：①核：增大、染色深、核內有包含物；②染色質：凝聚、固縮、碎裂、溶解；③質膜：粘度增加、流動性降低；④細胞質：色素積聚、空泡形成；⑤線粒體：數目減少、體積增大；⑥高爾基體：碎裂；⑦尼氏體：消失；⑧包含物：糖原減少、脂肪積聚；⑨核膜：內陷。

2 分子水平的變化

①從總體上DNA復制與轉錄在細胞衰老時均受抑制，但也有個別基因會異常激活，端粒DNA丟失，線粒體DNA特異性缺失，DNA氧化、斷裂、缺失和交聯，甲基化程度降低；②mRNA和tRNA含量降低；③蛋白質含成下降，細胞內蛋白質發生糖基化、氨甲酰化、脫氨基等修飾反應，導致蛋白質穩定性、抗原性，可消化性下降，自由基使蛋白質肽斷裂，交聯而變性。氨基酸由左旋變為右旋；④酶分子活性中心被氧化，金屬離子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丟失，酶分子的二級結構，溶解度，等電點發生改變，總的效應是酶失活；⑤不飽和脂肪酸被氧化，引起膜脂之間或與脂蛋白之間交聯，膜的流動性降低。

3 細胞衰老原因

迄今為止，細胞衰老的本質尚未完全闡明，難以給明確的定義，只能根據現有的認識，從不同的角度概括細胞衰老的內涵。細胞衰老是各種細胞成分在受到內外環境的損傷作用后，因缺乏完善的修復，使“差錯”積累，導致細胞衰老。根據對導致“差錯”的主要因子和主導因子的認識不同，可分為不同的學說，這些學說各有其理論基礎和實驗證據[1]。

3.1差錯學派 有以下七種學說，有代謝廢物積累學說、大分子交聯學說、自由基學說、體細胞突變學說、DNA損傷修復學說、端粒學說、生物分子自然交聯說等。其中最主要的自由基學說和端粒學說。

3.1.1自由基學說 自由基是一類瞬時形成的含不成對電子的原子或功能基團，普遍存在于生物系統。其種類多、數量大，是活性極高的過渡態中間產物。正常細胞內存在清除自由基的防御系統，包括酶系統和非酶系統。前者如：超氧化物歧化酶（SOD），過氧化氫酶（CAT），谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX），非酶系統有維生素E，醌類物質等電子受體。機體通過生物氧化反應為組織細胞生命活動提供能量，同時在此過程中也會產生大量活性自由基。自由基的化學性質活潑，可攻擊生物體內的DNA、蛋白質和脂類等大分子物質，造成損傷，如DNA的斷裂、交聯、堿基羥基化。實驗表明DNA中OH8dG（8-羥基-2‘-脫氧鳥苷）隨著年齡的增加而增加。OH8dG完全失去堿基配對特異性，不僅OH8dG被錯讀，與之相鄰的胞嘧啶也被錯誤復制。大量實驗證明實，超氧化物岐化酶與抗氧化酶的活性升高能延緩機體的衰老。Sohal等（1994、1995），將超氧化物岐化酶與過氧化氫酶基因導入果蠅，使轉基因株比野生型這兩種酶基因多一個拷貝，結果轉基因株中酶活性顯著升高，平均年齡和最高壽限有所延長。

英國學者提出的自由基理論認為自由基攻擊生命大分子造成組織細胞損傷，是引起機體衰老的根本原因，也是誘發腫瘤等惡性疾病的重要起因。自由基就是一些具有不配對電子的氧分子，它們在機體內漫游，損傷任何于其接觸的細胞和組織，直到遇到如維生素C、維生素E、β-胡蘿卜素、OPC（原花青素）之類的生物黃酮等抗氧化劑將其中和掉或被機體產生的一些酶（如SOD）將其捕獲。自由基可破壞膠原蛋白及其它結締組織，干擾重要的生理過程，引起細胞的DNA突變。此外還可引起器官組織細胞的破壞與減少[2]。例如神經元細胞數量的明顯減少，是引起老年人感覺與記憶力下降、動作遲鈍及智力障礙的又一重要原因。器官組織細胞破壞或減少主要是由于自由基因突變改變了遺傳信息的傳遞，導致蛋白質與酶的合成錯誤以及酶活性的降低。這些的積累，造成了器官組織細胞的老化與死亡。

生物膜上的不飽和脂肪酸易受自由基的侵襲發生過氧化反應，氧化作用對衰老有重要的影響，自由基通過對脂質的侵襲加速了細胞的衰老進程[3]。 自由基作用于免疫系統，或作用于淋巴細胞使其受損，引起老年人細胞免疫與體液免疫功能減弱，并使免疫識別力下降出現自身免疫性疾病。

3.1.2端粒學說 染色體兩端有端粒，細胞分裂次數多，端粒向內延伸，正常DNA受損。

3.2遺傳學派 認為衰老是遺傳決定的自然演進過程，一切細胞均有內在的預定程序決定其壽命，而細胞壽命又決定種屬壽命的差異，而外部因素只能使細胞壽命在限定范圍內變動。

參考文獻：

[1]郭齊，李玉森，陳強，等.脫氧核苷酸鈉抗人腎臟細胞衰老的分子機制[J].中國老年學雜志，2013，33（15）：3688-3690.

[2]胡玉萍，吳建平.細胞衰老與相關基因的關系[J].中外健康文摘，2012，09（14）：35-37.

[3]孔德松，魏東華，張峰，等.肝纖維化進程中細胞衰老的作用及相關機制的研究進展[J].中國藥理學與毒理學雜志，2012，26（05）：688-691.

編輯/蘇小梅