大劑量甲氨蝶呤不良反應分析及防治

（河北省玉田縣醫院，河北 唐山064100）

甲氨蝶呤（MTX）具有較強的廣譜抗腫瘤活性，已廣泛應用于急性淋巴細胞白血病、腦膜白血病、絨毛膜癌、多發性骨髓瘤、惡性淋巴瘤的治療。大劑量甲氨蝶呤能夠產生更高水平的代謝產物甲氨蝶呤多聚谷氨酸鹽，進而發揮抗腫瘤作用，提高緩解率并延長患者的生存期，應用大劑量甲氨蝶呤已成為臨床預防和治療髓外白血病的重要方法[1]。臨床研究表明，應用甲氨蝶呤的劑量越大，臨床療效越顯著，但不良反應也更嚴重，導致治療進展受到限制[2]。為此，筆者對23例急性淋巴細胞白血病患兒因大劑量甲氨蝶呤化學治療(簡稱化療)導致的不良反應進行分析，并探討防治對策，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月至2013年6月我院收治的急性淋巴細胞白血病患兒23例，其中男15例，女8例；年齡2～14歲，平均（6.2±1.9）歲；均經過血常規、骨髓象檢查確診，FAB分型L1型11例，L2型7例，L3型5例；18例為初發，5例為中斷化療后復發。所有患兒在化療前后均進行肝腎功能、肌鈣蛋白、心肌肌酸激酶同工酶及心電圖檢查。

1.2 治療方法

23例患兒共進行化療119例次，每次均予大劑量甲氨蝶呤的1/6量（不超過500mg），加入5%葡萄糖注射液100mL中，在30～60min內靜脈滴注，其余5/6量在24h內均勻滴入?；熼_始后24h內需進行三聯鞘內注射，劑量標準依據小兒急性淋巴細胞白血病診療建議[3]。在進行化療前，開始進行尿液堿化，口服SB3d，化療當天給予5%的SB5mL/kg進行靜脈滴注，尿液檢查pH≥7才能進行化療?；熐?，對患兒進行常規肝、腎功能檢查及血常規檢測，化療后復查。

1.3 統計學處理

使用SPSS13.0統計軟件進行數據統計和分析，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

結果見表1。對于口腔潰瘍，可通過采用碳酸氫鈉與洗必泰漱口，口服維生素B2及思密達，采用10%四氫葉酸鈣溶液對口腔進行涂擦等進行防治；對于肛周膿腫，可采用高錳酸鉀溶液坐浴，同時配合涂抹紅霉素軟膏預防感染；對于肝臟損傷，可以采用靜脈滴注肌苷、肝太樂、維生素C等進行防治；對于過敏性反應，可以通過靜脈滴注地塞米松、肌肉注射非那根進行治療。

表1 23例患兒大劑量甲氨蝶呤治療后不良反應發生情況

3 討論

甲氨蝶呤是十分重要的抗葉酸代謝藥物，與葉酸的結構極為相似，都屬于蝶啶衍生物，因此與二氫葉酸還原酶具有較高的親和力[4]。甲氨蝶呤能夠與細胞內的二氫葉酸還原酶通過競爭性而結合，從而阻斷二氫葉酸還原為四氫葉酸，中斷DNA與RNA的合成，進而達到消滅腫瘤細胞的目的[5]。甲氨蝶呤為周期特異性藥物，對處于增殖旺盛周期內的細胞具有較強的作用，同時不影響休止期的細胞，但作用的選擇性較差，在殺滅腫瘤細胞的過程中，也會對正常細胞的代謝產生干擾，因而容易引發不良反應。

甲氨蝶呤的給藥濃度越高，對細胞分裂的抑制作用就越顯著，大劑量的甲氨蝶呤可以穿透血腦、血眼及血睪的屏障，殺滅隱藏的白血病細胞，因而被廣泛用于白血病的防治。但甲氨蝶呤在高濃度時維持的時間越長，毒性的發生率越高，根據相關報道，如果甲氨蝶呤的血藥濃度大于10μmol/L的時間超過24h，則心電圖異常、皮膚黏膜損害、神經系統癥及心肌酶譜異常的發生率均明顯升高。

本組資料中，23例患兒經過大劑量甲氨蝶呤化療后主要不良反應有胃腸道反應、骨髓抑制、過敏反應、神經毒性反應、肝臟損傷及并發感染等，與相關報道一致[6－7]。在治療過程中，通過采用靜脈滴注肌苷、肝太樂、維生素C保護肝臟，并通過口服思密達，洗必泰漱口，采用四氫葉酸鈣溶液涂擦口腔等治療方法，患兒的口腔潰瘍、肝臟損傷等不良反應均得到有效的治療和緩解。由此可見，在化療的過程中應采取積極的預防措施，減輕和降低不良反應的發生。

綜上所述，應用大劑量甲氨蝶呤容易引發較多的不良反應，但采取積極的預防和處理措施，可以減輕和降低不良反應。

參考文獻：

[1]王 弘，遲昨非，李 爽，等.大劑量甲氨蝶呤治療180例兒童急性淋巴細胞白血病的療效、副作用和血藥濃度監測意義[J].中國實驗血液學雜志，2011，18（4）：949－952.

[2]鄭苗苗，岳麗杰，陳小文，等.急性淋巴細胞白血病患兒MTHFR基因多態性與大劑量甲氨蝶呤毒副反應的關系[J].中國當代兒科雜志，2013，7（3）：201－206.

[3]黎小妍，徐樂加，曲彩紅，等.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病血藥濃度和不良反應分析[J].熱帶醫學雜志，2012，22（9）：1097－1099.

[4]樂少華，陳燕惠，李 健.水化對預防大劑量甲氨蝶呤治療小兒白血病所致不良反應的臨床意義（附75例報告）[J].福建醫藥雜志，2009，13（2）：11－14.

[5]張 琴.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的不良反應觀察及臨床對策[J].中國現代醫藥雜志，2009，11（11）：12－15.

[6]白麗敏，劉雪晶，辛翠娟.大劑量甲氨蝶呤治療小兒急性淋巴細胞白血病不良反應觀察及護理[J].吉林醫學，2008，7（18）：1561.

[7]Yuko Kanbayashi，Kenichi Nomura，Kousuke Okamoto，et al.Statistical examination to determine whether only 48－h value for serum concentration during high－dose methotrexate therapy is a predictor for clinical adverse events using ordered logistic regression analysis[J].Annals of hematology，2010，89（10）：192－193.