STEMI急診PCI術前負荷劑量阿托伐他汀對心肌血流灌注及血清sCD40L水平的影響

楊 勇，劉惠亮，楊勝利，劉 英，李 紅，荊麗敏

無復流現象是指實施經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)開通罪犯血管在無明顯管腔狹窄的情況下冠脈血流不能達到TIMI3級。研究表明無復流現象的發生預示著接受冠心病介入治療的患者預后不良［1，2］。sCD40L是由可溶性白細胞分化抗原(CD40L)水解產生的可溶性片段，具有促進血小板激活、釋放更多炎性因子、促進炎性級聯反應等作用，其在冠狀動脈粥樣硬化的發生、發展過程中起著關鍵作用［3］。其水平升高是機體處于炎性狀態、斑塊不穩定的重要預測指標，與介入治療術后無復流的發生及不良心血管事件的發生風險相關［4，5］。本研究旨在探究術前服用負荷劑量阿托伐他汀治療對STEMI急診行PCI患者血清sCD40L水平及術后血流灌注的影響。

1 對象與方法

1.1 對象 本試驗為單中心、隨機對照研究，所有資料采集及分析由專門人員采用盲法進行。連續篩選2012-05至2013-10我院收治的發病12 h內行急診PCI治療的18～80歲的急性STEMI患者。經我院倫理委員會批準，遵守知情同意原則，符合入選和排除標準的患者簽署知情同意書后隨機分為A、B、C組。納入與排除標準與前期的系列研究相同［6］。

初步篩選198例STEMI患者，共排除51例(其中急診室死亡3例，出現心源性休克8例，明顯肝腎功能不全7例，年齡大于80歲9例，3個月內使用他汀類藥物20例，拒絕參加臨床試驗4例)，共有147例為符合納入標準的STEMI患者，其中11例造影后未進一步行PCI治療(5例血管痙攣，4例病變較重需行冠脈搭橋，2例拒絕支架置入)，最終入組136例，其中A組48例，B組43例，C組45例。3組臨床資料、造影結果、PCI及住院期間藥物治療情況比較，差異均無統計學意義(表1)。

表1 各組STEMI臨床資料、造影結果、PCI及住院期間藥物治療情況比較［n(%)±s］

表1 各組STEMI臨床資料、造影結果、PCI及住院期間藥物治療情況比較［n(%)±s］

注:A組術前給予阿托伐他汀80 mg，術后40 mg/晚，術后1個月改為20 mg/晚;B組術前不予阿托伐他汀，術后40 mg/晚，術后1月，以20 mg/晚;C組術前不予阿托伐他汀，術后20 mg/晚

項目 A組(n=48) B組(n=43) C組(n=45)P 0.585 58.29±11.39 58.34±10.69 60.20±9.34 0.619性別(男/女) 40/8 32/11 37/8 0.518危險因素高血壓 15(31.25) 15(34.88) 12(26.67) 0.705糖尿病 8(16.7) 6(13.95) 8(17.78) 0.882目前吸煙 27(56.25) 20(46.51) 21(46.67) 0.560高脂血癥 15(31.25) 17(39.53) 20(44.45) 0.865總膽固醇(mmol/L) 5.49±1.90 5.00±1.78 5.20±1.83 0.189三酰甘油(mmol/L) 2.73±1.45 2.45±1.18 2.53±1.31 0.330低密度脂蛋白(mmol/L) 3.83±0.54 2.71±0.66 2.83±0.86 0.408高密度脂蛋白(mmol/L) 1.04±0.36 1.09±0.35 1.09±0.35 0.562術前killips分級Ⅰ37(77.2) 35(81.40) 30(66.67) 0.257Ⅱ6(12.5) 6(13.95) 8(17.78) 0.762Ⅲ and Ⅳ 5(10.42) 2(4.65) 7(15.56) 0.243發病到再灌注時間(h) 6.80±5.81 5.99±4.00 6.32±4.45 0.689入院到再灌注時間(h) 1.44±0.50 1.43±0.45 1.52±0.56 0.609病變血管支數 2.06±0.65 1.90±0.66 2.10±0.70 0.169罪犯血管前降支 19(39.58) 19(44.19) 17(37.78) 0.820回旋支 10(20.83) 9(20.93) 11(24.44) 0.895右冠 19(39.58) 15(34.88) 17(37.78) 0.898多支病變 17(35.42) 15(34.88) 13(28.89) 0.764術前血流 TIMI0 級 32(66.67) 34(79.07) 30(66.67) 0.568病變類型 B2/C 36(75.00) 37(86.05) 36(80.00) 0.680支架置入支數 1.67±0.48 1.81±0.58 1.81±0.48 0.153支架置入長度 35.54±12.09 36.14±12.31 35.26±12.30 0.159 IABP 5(10.42) 3(6.98) 4(8.89) 0.846血栓抽吸 40(83.3) 36(83.7) 37(82.2) 0.981后擴張球囊使用 11(22.0) 9(21.4) 11(24.4) 0.937藥物治療ACEI或 ARB 44(91.67) 40(93.02) 41(91.11) 0.945 β 受體阻滯藥 39(81.25) 31(72.09) 30(66.67) 0.272鈣離子拮抗藥 13(27.08) 10(23.26) 11(24.44) 0.910硝酸酯類 21(43.75) 19(44.19) 26(57.78) 0.316利尿藥 10(20.82) 9(20.93) 13(28.89)年齡(歲)

1.2 方法

1.2.1 入選患者的處理 A組術前給予阿托伐他汀80 mg，術后40 mg/晚，術后1個月改為20 mg/晚;B組術前不予阿托伐他汀，術后40 mg/晚，術后1個月，以20 mg/晚;C組術前不予阿托伐他汀，術后20 mg/晚。

1.2.2 一般資料統計 詳細記錄患者一般資料，包括性別、年齡、冠心病危險因素等情況，發病到手術球囊擴張時間、入院到手術球囊擴張時間，詳細記錄冠脈造影介入治療情況及術后用藥情況等。

1.2.3 觀察指標

1.2.3.1 相關生化檢測 分別在手術前，術后24 h、7 d和1個月采集空腹靜脈血，以1000 r/min的速度離心15 min，及時將血清分離保存于－70℃冰箱中。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)法測定相應時間點sCD40L水平。

1.2.3.2 冠脈血流情況評價 術后即刻TIMI血流分級、cTFC采用盲法由兩名觀察者進行觀察記錄。參照Gibson等［7］方法進行cTFC的測定及計算。將左前降支的幀數除以1.7即為cTFC，回放速度為30幀/s。

1.2.3.3 藥物安全性評估 監測各組患者服用藥物期間是否出現惡心、黃疸、皮疹、肌痛及胃腸道反應等情況。定期監測谷草轉氨酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)及肌酸激酶(CK)水平，必要時減量、停藥或給予保肝藥物。

1.3 樣本量的計算 根據文獻［8］及前期預實驗結果由PASS軟件計算得出樣本量為87例，每組29例，按照10%樣本缺失估計體總樣本量應為99例，每組至少33例。

1.4 統計學處理 采用SPSS 19.0軟件。計量資料采用±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較根據方差齊性檢驗結果采用LSD法或Dunnet法;計數資料采用百分比表示，計數資料間比較采用R×C表χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 血流灌注評價 術后cTFC比較，A組(25.44±12.07)顯著小于B(30.98±12.09)、C組(33.49±14.56)，差異有統計學意義(P＜0.01)，B組與C組間差異無統計學意義;而3組間TIMI3級血流比例依次為91.7%(44/48)、88.4%(38/43)、86.7%(39/45)，組間比較，差異無統計學意義。

2.2 血清sCD40L水平 術前、術后30 d，3組間sCD40L水平比較，差異均無統計學意義;術后24 h各組sCD40L水平均較術前升高，差異有統計學意義(P＜0.05);術后24 h及術后7 d，A組sCD40L水平均低于B組、C組，差異有統計學意義(P＜0.05)，B、C組之間差異無統計學意義(表2)。

表2 各組STEMI急診PCI術患者不同各時間點血清sCD40L水平(±s;ng/ml)

表2 各組STEMI急診PCI術患者不同各時間點血清sCD40L水平(±s;ng/ml)

注:A組術前給予阿托伐他汀80 mg，術后40 mg/晚，術后1個月改為20 mg/晚;B組術前不予阿托伐他汀，術后40 mg/晚，術后1個月，以20 mg/晚;C組術前不予阿托伐他汀，術后20 mg/晚。與術前比較，①P＜0.05;與A組比較，②P＜0.05

時間 A組(n=48)B組(n=43)C組(n=45)P 4.83±1.74 4.79±1.88 4.90±1.84 0.959術后24 h 16.18±4.52① 18.25±5.02①② 18.66±4.17①② 0.022 7 d 3.92±1.44 4.63±1.68② 4.68±1.51② 0.035術前30 d 2.92±1.78 3.57±1.34 3.11±1.95 0.817

2.3 藥物安全性 治療期間共監測到20例出現轉氨酶升高超過正常上限3倍，A組10例，B組4例，C組6例，3組間差異比較無統計學意義。B組1例于用藥第2天右手臂出現小范圍皮疹，經減量至20 mg/d服用3 d后皮疹逐漸消失，至術后第5天重新加量至40 mg/d，未再出現皮疹等不良反應。實驗期間各組未監測到肌痛及胃腸道癥狀等不良反應。

3 討 論

3.1 術前強化阿托伐他汀可顯著改善急診PCI術后心肌血流灌注 心肌血流灌注情況是PCI術后影響患者預后的重要因素。臨床上常用TIMI分級和術后即刻cTFC評價PCI后再灌注成功情況。相對于TIMI血流分級，cTFC作為一個簡單而且更加客觀的連續性變量指標，可以更為精確地評價冠脈血流情況。本研究中，3組間cTFC差別達到統計學意義，提示術前負荷劑量80 mg阿托伐他汀有助于改善STEMI患者急診PCI術后心肌血流灌注，這與筆者前期研究結果相類似。前期研究發現術前接受負荷劑量80 mg阿托伐他汀治療的STEMI者較術后強化治療和術后常規治療在PCI術后90 min心電圖ST回落率方面有明顯改善［9］。

Kim等［10］入選需要急診行PCI治療的STEMI患者共171例，隨機分為兩組分別于術前給予阿托伐他汀80 mg(強化組)和10 mg(對照組)，術后均給予阿托伐他汀10 mg/d，結果發現強化組在cTFC、心肌染色評分、PCI術后90 min心電圖ST回落率方面均優于對照組，差異均有統計學意義。鄭博等［11］同樣得到了類似的結論。

Hahn等［12］研究表明，強化治療組在心肌酶峰值、心肌染色、心電圖完全回落率等方面沒有顯示出優勢。筆者注意到Hahn等的研究(將發病12 h以內擬行急診PCI治療STEMI患者隨機分為兩組:強化組，術前及術后5 d內連續使用阿托伐他汀80 mg/d;對照組，僅術后給予阿托伐他汀10 mg/d)與我們的研究相比，研究人群中B2/C病變類型比例不超過70%(強化組65.2%;對照組67.9%)，而本研究入選患者中該類型患者的比例均在75%以上，提示本研究中的患者術前病變相對較重。此外，參照急診PCI指南，對STEMI患者常規進行血栓抽吸。本研究入選人群中80%以上的患者都進行了血栓抽吸，而Hahn等的研究進行血栓抽吸的患者僅有1/3。通過血栓抽吸可以顯著降低患者的血栓負荷，改善術后血流灌注，這也可能是為什么在強化組與對照組之間心肌染色及心電圖完全回落率沒有差異的原因之一。當心肌發生缺血再灌注損傷時，炎性反應及氧化應激反應發揮了重要作用，此時術前使用大劑量阿托伐他汀可能通過他汀抗炎抗氧化等多效性改善了術后心肌血流灌注。這些可能都是Hahn等的研究結論與筆者不一致的原因之一。

3.2 術前強化阿托伐他汀可顯著降低sCD40L水平 本研究中，術前各組sCD40L水平無明顯差異，術后24 h各組均較術前顯著升高，這與Krotz等［13］的研究結果一致。sCD40L在淋巴細胞、巨噬細胞、內皮細胞、血管平滑肌細胞及血小板表面都有表達，在動脈粥樣硬化病變部位易損斑塊及破裂斑塊的表達顯著增強［14］，進行PCI手術操作及急性心梗斑塊破裂、血小板聚集使機體處于炎性狀態導致循環中sCD40L水平進一步上升。有研究表明，術后24 h血清sCD40L水平達到高峰［8］。與術前相比，A組術后24 h血清sCD40L水平亦有明顯升高，但是與B、C組相比水平顯著較低，差異有統計學意義。術后7 d，3組血清sCD40L水平均顯著降低，A組較B、C組血清sCD40L水平亦有顯著降低，差異有統計學意義。原因可能與A組術前服用負荷量他汀類藥物有關。B、C兩組術后24 h、術后7 d組間比較差異無統計學意義，但B組較C組有降低的趨勢，說明即使術后強化治療阿托伐他汀40 mg/晚較20 mg/晚更有助于血清sCD40L水平的降低。

Blanco等［15］研究不同劑量他汀對于冠心病及冠心病等危癥患者體內sCD40L水平的影響，發現所有劑量的他汀(10～80 mg/d)均能顯著降低體內sCD40L水平，與本研究結果一致。既往研究發現，發生冠脈慢血流現象的人群血清sCD40L水平普遍偏高，血清sCD40L水平對冠脈慢復流現象的發生有一定的預測意義［16］。本研究中，術前服用負荷量他汀的A組較未服用負荷他汀的B、C組術后血清sCD40L水平明顯較低，同時反映血流灌注情況改善的cTFC也明顯較小，推測這些可能是由于術前80 mg阿托伐他汀顯著降低了血清sCD40L水平，減輕了相關的炎性反應，進而使心肌的血流灌注得到改善。

3.3 術前強化阿托伐他汀安全性良好 研究期間不同組之間肝酶升高情況并無明顯差異。試驗過程中并未出現黃疸、肝臟腫大、乏力不適及嗜睡等不良反應。實驗結果表明術前負荷量使用他汀并不增加不良反應事件，安全性高。

［1］Kiernan T J，Ruggiero N N，Bernal J M，et al.The noreflow phenomenon in the coronary circulation［J］.Cardiovasc Hematol Agents Med Chem，2009，7(3):181-192.

［2］Brosh D，Assali A R，Mager A，et al.Effect of no-reflow during primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction on six-month mortality［J］.Am J Cardiol，2007，99(4):442-445.

［3］O’Donoghue M L，Bhatt D L，Flather M D，et al.Atopaxar and its effects on markers of platelet activation and inflammation:results from the LANCELOT CAD program［J］.J Thromb Thrombolysis，2012，34(1):36-43.

［4］Davi G，Tuttolomondo A，Santilli F，et al.CD40 ligand and MCP-1 as predictors of cardiovascular events in diabetic patients with stroke［J］.J Atheroscler Thromb，2009，16(6):707-713.

［5］Dominguez-Rodriguez A，Abreu-Gonzalez P，Garcia-Gonzalez M J，et al.Soluble CD40 ligand:interleukin-10 ratio predicts in-hospital adverse events in patients with ST-segment elevation myocardial infarction［J］.Thromb Res，2007，121(3):293-299.

［6］Liu H L，Yang Y，Yang S L，et al.Administration of a loading dose of atorvastatin before percutaneous coronary intervention prevents inflammation and reduces myocardial injury in STEMI patients:a randomized clinical study［J］.Clin Ther，2013，35(3):261-272.

［7］Gibson C M，Cannn C P，Daley W L，et al.TIMI frame count:a quantitative method of assessing coronary artery flow［J］.Circulation，1996，93(5):879-888.

［8］Yan J，Wu Z，Huang Z，et al.Clinical implications of increased expression of CD40L in patients with acute coronary syndromes［J］.Chin Med J，2002，115(4):491-493.

［9］苑雯雯，楊 勇，趙旭燕，等.急診經皮冠狀動脈介入治療前強化阿托伐他汀對急性心肌梗死患者的中期療效觀察［J］.中華老年心腦血管病雜志，2012，14(9):903-906.

［10］Kim J S，Kim J，Choi D，et al.Efficacy of high-dose atorvastatin loading before primary percutaneous coronary intervention in ST-segment elevation myocardial infarction:the STATIN STEMI trial［J］.JACC Cardiovasc Interv，2010，3(3):332-339.

［11］鄭 博，王新剛，龔艷君，等.直接經皮冠狀動脈介入治療術前負荷劑量阿托伐他汀治療對急性心肌梗死患者近期預后的影響［J］.中國介入心臟病學雜志，2013，21(1):41-45.

［12］Hahn J Y，Kim H J，Choi Y J，et al.Effects of atorvastatin pretreatment on infarct size in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention［J］.Am Heart J，2011，162(6):1026-1033.

［13］Krotz F，Schiele T M，Zahler S，et al.Sustained platelet activation following intracoronary beta irradiation［J］.Am J Cardiol，2002，90(12):1381-1384.

［14］Hassan G S，Merhi Y，Mourad W.CD40 Ligand:a neo-inflammatory molecule in vascular diseases［J］.Immunobiology，2012，217(5):521-532.

［15］Blanco-Colio L M，Martín-Ventura J L，De Teresa E，et al.Atorvastatin decreases elevated soluble CD40L in subjects at high cardiovascular risk.Atorvastatin on inflammatory markers study:a substudy of ACTFAST［J］. Kidney Int Suppl，2008，74(Suppl 111):S60-S63.

［16］Durakocgˇlugi M E，Kocaman S A，Cetin M，et al.Increased circulating soluble CD40 levels in patients with slow coronary flow phenomenon:an observational study［J］.Anadolu Kardiyol Derg，2013，13(1):39-44.