他汀類藥物的療效是“美國醫學破碎的承諾”

在一個理想的世界里，對一種藥物臨床功效或缺陷的爭論，會隨著這種藥物在廣泛使用中迅速成名而逐漸平息。但在一個依賴于商業動機刺激藥物開發的醫療體系中，處方藥與其它產品無異。

他汀類藥物無疑有助于已患有心臟病的患者，但希望使用他汀類藥物預防心臟病首次發作的患者迅速增加。在后一種情況中，他汀類藥物的有效性受到質疑

作為全球處方量最大的藥物，他汀類藥物毫無爭議地被視為“重磅炸彈”級藥物，約有2400萬美國人服用他汀類藥物。常見的他汀藥商品名主要包括普拉固、美降脂、立普妥、舒降之和可定，主要用于預防心臟病和卒中發作。

鼎盛時期年銷量262億

在盈利的全盛期，這些藥物每年為制造商賺取262億美元。近年來，廉價仿制藥開始蠶食先期進入市場的品牌藥物的銷售額，但較低的價格僅對他汀類藥物的使用推波助瀾：根據追蹤處方藥使用趨勢的IMS Health發布的信息，2009年，美國患者他汀類藥物處方量多達2.014億。這幾乎是2001年他汀類藥物處方數的兩倍，當時他汀類藥物剛進入美國市場4年。

然而，最近幾個月，他汀類藥物標榜的療效受到嚴厲的質疑。

他汀類藥物最初被FDA批準用于已患有心臟病、膽固醇水平高的患者用于預防心臟病復發和卒中發作。他汀類藥物用于此目的——即所謂的“二級預防”，確實是一類強有力和有效的藥物，通過降低低密度脂蛋白水平降低患者心臟病復發和卒中風險。

然后，醫生們開始相信他汀類藥物也能降低低密度脂蛋白水平高、但仍然健康的患者的首次心臟病發作風險。他汀類藥物的這種用途，被稱為“初級預防”，在過去10年中推動了他汀類藥物市場的增長。

今天，服用他汀類藥物的大多數人群主要用于心臟病和卒中的初級預防。正是這種用途使他汀類藥物在近來受到指責。

“這是一個虛幻愿望的陰謀，”哈佛大學醫學院的約翰‘艾布拉姆森博士指出，他合寫了數篇批評他汀類藥物使用增長的文章，包括發表于今年6月刊《內科學文獻》（Archives of Internal Medicine）上的批評文章。“公眾希望有一種簡單的方法預防心臟病，醫生希望降低患者發生心臟病的風險，制藥公司希望盡可能多的人群使用它們的藥物以增加銷售和利潤。”

多重利益攸關

把希望寄托于他汀類藥物身上的不只限于心臟病患者和醫生。將他汀類藥物推入市場的制藥公司，也探索過將他汀類藥物用于預防和治療其它疾病的藥物獲取利潤，這些疾病包括阿爾茨海默病、類風濕性關節炎、前列腺癌、乳腺癌、腎臟病、黃斑變性和糖尿病性神經病變等。

如果他汀類藥物可用于這些疾病中的任何一種的防治，可以帶來數以百萬計的新的付費客戶。對此毋庸置疑，但結果卻是喜憂參半、沒有結論或令人失望。

在一個理想的世界里，對一種藥物臨床功效或缺陷的爭論，會隨著這種藥物在使用中迅速成名而逐漸平息。但在個依賴于商業動機刺激藥物開發的醫療體系中，處方藥與其它產品無異。

FDA對藥品具體使用的安全性和療效進行評估；但FDA的判斷是基于初步數據，這些數據大部分由尋求藥品獲得批準的制藥公司提供。一旦FDA批準一種藥品上市，制造這種藥品的制藥公司將積極而迅速地擴大服用其產品的患者范圍。

當醫學研究和爭論小心翼翼的進展表明某種藥物有夸大優點宣傳的嫌疑之時，這種藥物已經成為暢銷藥。研究藥品與制藥業之間關系的人士指出，他汀類藥物似乎落入這一模式的俗套。

他汀類藥物通過降低血液循環中的脂肪沉淀水平，降低心臟病和卒中的發生風險。研究顯示，這種藥物可以抑制促發斑塊從血管壁脫落并引起心臟或大腦血管突然阻塞的炎癥過程。

然而，膽固醇水平降低與心臟病之間的關系并未完全了解，炎癥在心臟病中的準確作用也尚不確定。

他汀類藥物對降低有明顯心血管病跡象患者心臟病發生率已獲得肯定，但對健康人群的作用尚不清楚。盡管存在不確定性，他汀類藥物用于初級預防已經出現陡增。

數字的背后

這正是發表在《內科學文獻》新一輪爭論中的問題：對健康卻被認為心臟病或卒中風險高的患者，服用他汀類藥物是否具有預防心血管疾病發展作用？是否安全？成本是否合理？

在這期《內科學文獻》上發表的3項研究中的第一項中，醫學研究人員發現，與廣泛認為的相反，他汀類藥物不能降低服用此類藥物預防首次心臟病的人群的死亡率。第2篇文章對2006年進行的一項被命名為JUPITER的研究提出重大疑問，JUPITER研究推動了他汀類藥物使用范圍擴大至C-反應蛋白水平升高的健康人群。第3篇文章指出了JUPITER研究執行中可能存在的倫理、臨床和財務矛盾，得出結論認為這項廣受贊譽的臨床試驗“有缺陷”，并且提出了“商業贊助商角色困擾的問題”。

“從他汀類藥物專利期賺取數百億美元的（臨床試驗）發起方，在JUPITER臨床試驗中存在利益攸關，主要研究者可能有數百萬美元的提成費”，密西根大學醫學院的李·格林博士在隨這3項研究一同發表的期刊評論中指出。“毫無疑問，發起方和調查團隊他們有正當理由做出設計決策”，格林補充道。“不過，社會心理學研究提供的豐富證據表明，人類會對自身利益激勵反應強烈，卻堅定地認為從不如此。”

他汀類藥物仍不乏熱心的崇拜者，包括俄亥俄州克里夫蘭診所的心臟病學家史提芬·尼森。對患有心臟病、有再次發作可能卻尚未發作的患者，他表示，他汀類藥物能夠發揮作用。盡管最近的研究對他汀類藥物是否降低心臟病發作致死提出質疑，尼森補充道，通過將心臟病延后至將來發作，很多患者的生活得到了明顯改善。

這場爭論的賭注非常之大，而且愈演愈烈。現在服用他汀類藥物的患者中，多達75%從未有過卒中或心臟病發作；他們患有糖尿病或低密度膽固醇水平高，普遍認為這使這些患者處于卒中或心臟病發作的高風險之中。

這些患者主要在2001年之后加入到他汀類藥物的消費者行列之中，當時美國國家心、肺、血液研究所修訂了高膽固醇患者治療指南。2004年，這份指南再次修訂，建議多達3600萬的美國人服用他汀類藥物，一夜之間使得美國他汀類藥物潛在市場翻了3倍。美國國立衛生研究院在隨后承認，在涉及起草高膽固醇治療指南的9名專家中，有8位與他汀類藥物制造商存在確實的財務關系——這種聯系可能容易使這些專家在他汀類藥物最顯眼的光環中評價這類藥物的益處。

《過量服藥的美國：美國醫學破碎的承諾》

文的作者艾布拉姆森指出：降低發生心臟病風險最好的途徑是經常運動、不吸煙、適量飲酒和健康的地中海式食物。但是他補充道：“這些信息被那些堅持從銷售增長中獲取利益的制藥公司的商業利益所淹沒。”

面對質疑，JUPITER研究的主要研究者之一里德克（Ridker）回應：“我們的數據良好、可靠。其結果之所以未見心血管死亡率顯著降低，是因為定義心血管死亡的標準嚴格。如果我們不能保證是心源性死亡就歸為非心源性死亡之列。重要的是，他汀顯著降低了總體死亡率。”

格林（Green）在述評中指出，降脂治療作為一級預防的臨床益處尚不十分明確。負責任的醫生應基于證據給患者最好的建議。Ray等進行的薈萃分析是迄今最清晰全面的、關于降脂藥物一級預防的薈萃分析。它給了我們短期答案，即他汀作為一級預防即使有益，益處也很小。目前尚須好的、無任何特殊動機的研究帶來進一步結果。

他汀類藥物用于心血管一級預防，塵埃尚未落定。

（編者按：本文2010年08月24日發表于《醫藥經濟報》。但直到今天，“他汀類藥物用于心血管一級預防，塵埃尚未落定”。因此，我們將此文重發，供讀者參考。）