曲美他嗪對冠心病慢性心力衰竭患者心功能及心率震蕩的影響①

邵波，王炳銀，陳潤祥，李勇，劉峰

曲美他嗪對冠心病慢性心力衰竭患者心功能及心率震蕩的影響①

邵波，王炳銀，陳潤祥，李勇，劉峰

目的觀察曲美他嗪對冠心病慢性心力衰竭患者心功能及竇性心率震蕩(HRT)的影響。方法2009年10月～2012年6月經冠脈造影和/或CT血管造影(CTA)證實的73例冠心病慢性心力衰竭患者，隨機分成對照組(n=35)和曲美他嗪組(n=38)。對照組采用常規強心、利尿、擴血管等抗心力衰竭治療；曲美他嗪組在此基礎上給予口服曲美他嗪片。兩組分別于服藥前和服藥3個月后檢查心臟彩色多普勒超聲心動圖、24 h動態心電圖，測算左心室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVd)以及反映HRT的兩個量化指標震蕩初始(TO)和震蕩斜率(TS)。結果經3個月治療，兩組LVEF提高，LVd縮小(P＜0.01)。曲美他嗪組LVEF改善顯著優于對照組(P＜0.001)。曲美他嗪組TO和TS均改善(P＜0.05)，對照組僅TO改善(P＜0.05)。曲美他嗪組TO和TS改善均優于對照組(P＜0.05)。結論曲美他嗪有助于改善冠心病慢性心力衰竭患者的心功能，改善HRT現象。

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；慢性心力衰竭；曲美他嗪；竇性心率震蕩

[本文著錄格式] 邵波，王炳銀，陳潤祥，等.曲美他嗪對冠心病慢性心力衰竭患者心功能及心率震蕩的影響[J].中國康復理論與實踐,2014,20(4):382-384.

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)臨床常見，治療困難，易誘發心臟性猝死。1999年Schmidt等[1]提出竇性心率震蕩(heart rate turbulence,HRT)反映自主神經功能狀態，可預測心肌梗死后患者的危險性，且被多個臨床研究證實[2-5]。有人認為HRT系慢性心力衰竭患者發生心臟性猝死的獨立預測因素[6]。

曲美他嗪(trimetazidine)是一種新型長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶(3-KAT)抑制劑，在不影響心肌血液供應和不依賴血流動力學改變的情況下具有抗缺血和心臟保護作用，是對冠心病心力衰竭傳統藥物治療的補充[7]。

我們觀察曲美他嗪對冠心病慢性心力衰竭患者心功能改善及對HRT的影響，探討曲美他嗪預防此類患者心臟性猝死風險的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2009年10月～2012年6月在本院住院和門診治療的冠心病心力衰竭患者73例。均符合世界衛生組織冠心病診斷標準。

納入標準：①經冠狀動脈造影或冠狀動脈CT血管造影(Computed Tomography Angiography,CTA)證實，冠狀動脈存在狹窄≥50%的病變；②按照紐約心臟病協會(New York Heart Association,NYHA)標準進行心功能分級，心功能為Ⅱ～Ⅲ級。

排除標準：①并發≥2度房室傳導阻滯，心房顫動、心房撲動或病態竇房結綜合征及無連續20次以上竇性心律，無室性期前收縮；②并發其他器質性心臟病如心肌病、風濕性心臟病、瓣膜性心臟病；③嚴重肝腎功能不全；④電解質紊亂；⑤永久或臨時起搏器植入。

73例患者采用分層隨機化分組，按患者初診時間編碼，將男、女各10例患者按照性別進行分層后，查隨機化數字表得各患者隨機數字，從小到大排序，得序號R；規定R1～5為對照組；R6～10為曲美他嗪組。按以上方法分配所有患者。兩組一般資料見表1。

表1 兩組基線資料

1.2 治療方法

兩組均使用他汀類、利尿劑、血管緊張素轉化酶抑 制 劑 (angiotension converting enzyme inhibitors, ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blockers,ARB）、β受體阻滯劑、5-單硝酸異山梨酯片治療，心功能NYHA分級Ⅲ級者加用螺內酯，心功能改善不理想者加用口服洋地黃制劑。ACEI(不能耐受時改用ARB)和β受體阻滯劑使用至靶劑量。

曲美他嗪組加用曲美他嗪片(天津施維雅公司生產)20 mg，口服，每天3次，療程3個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 左心室射血分數(left ventricular ejection fraction, LVEF)和左室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVd) 治療前后均進行心臟彩色多普勒超聲心動圖檢測LVEF和LVd。

1.3.2 震蕩初始(turbulence onset,TO)和震蕩斜率(turbulence slope,TS) 進行24 h動態心電圖檢查。去除心房顫動、干擾、偽差，經分析系統自動檢出符合條件的室性期前收縮(室性期前收縮前至少有3個連續竇性搏動，室性期前收縮后至少有20個連續竇性搏動)，檢測TO和TS。

TO計算方法：室性期前收縮后的前兩個R-R間期均值減去室性期間收縮前的兩個R-R間期均值，兩者之差再除以后者。即：

TO的中性值為0；TO＞0表示室性期前收縮后初始竇性心律降速，TO＜0表示室性期前收縮后初始竇性心律加速。

測量室性期前收縮后的前20個竇性心律的R-R間期值，并以R-R間期值為縱坐標，以R-R間期序號為橫坐標，繪制R-R間期值的分布圖，再用任意連續5個序號的竇性心律R-R值計算并做出回歸線，其中正向的最大斜率為TS。TS≥2.5 ms/RR時，竇性心律存在減速現象；TS＜2.5 ms/RR時，竇性心律不存在減速現象。

1.3.3 肝功能、腎功能及血尿便常規檢查

1.4 統計學分析

采用SPSS 12.0軟件進行統計分析。計數資料采用χ2檢驗,計量資料采用重復測量方差分析。兩組間資料比較采用兩獨立樣本的非參數檢驗。以P＜0.05表示有顯著性差異。

2 結果

2.1 LVEF和LVd

經3個月治療，兩組LVEF明顯提高，LVd明顯縮小(P＜0.01)，心功能均明顯改善。曲美他嗪組LVEF改善顯著優于對照組(P＜0.001)。見表2。

表2 兩組治療前后LVEF和LVd變化

2.2 TO和TS

治療3個月后，曲美他嗪組TO和TS均改善(P＜0.05)，對照組僅TO改善(P＜0.05)。曲美他嗪組TO和TS改善均優于對照組(P＜0.05)。見表3。

2.3 不良反應

3個月治療期間所有患者均無明顯不良反應，肝功能、腎功能及血尿便常規檢查均無明顯異常變化。

3 討論

1999年Schmidt等提出HRT觀念，認為有利于檢測心肌梗死后猝死高危患者。HRT的確切機制尚未完全闡明。歐洲心肌梗死后胺碘酮治療試驗(EMITA)及心肌梗死后患者多中心程序性研究(MPIP)均證實，HRT是一項獨立于其他傳統預測指標(如射血分數、心率變異指標等)的高危預測指標。

Ikeda等認為，HRT可作為擴張型心肌病患者持續性室性心動過速和心臟性死亡的風險預測指標[8]。Miwa等研究發現，在左室功能障礙患者中HRT可作為預測非持續性室性心動過速危險的危險因素[9]。Lombardi等認為，室性期前收縮的直接作用、壓力反射作用及自主神經緊張性變化可能是HRT的主要機制[10]。Bauer等認為，HRT受交感神經和副交感神經影響，在心功能不全的患者中有助于預測猝死的高發人群，有可能成為指導心力衰竭治療的觀察指標[11]。

慢性心力衰竭在冠心病后期常見，與長期持續的心肌缺血、缺氧，能量代謝底物嚴重缺乏，心室重構和心肌纖維化進而導致心肌收縮和/或舒張功能下降有關。此類患者常常伴有一定程度自主神經功能紊亂[12]，易誘發心律失常，導致心臟性猝死[13]。一項Meta分析提示，額外使用曲美他嗪可以減少慢性心力衰竭患者住院期間心臟事件發生，有助于心功能的改善，延緩左室重構[14]。一項動物研究表明，曲美他嗪有助于改善心臟和神經感覺器官在缺血和缺氧情況下的能量代謝，降低細胞內的酸中毒和由缺血引起的透膜離子流的變化[15]。

本研究結果顯示，與傳統的抗心肌缺血和改善心功能藥物聯用，經3個月治療，LVEF增加，LVd縮小，有助于冠心病慢性心力衰竭患者的心功能改善。曲美他嗪在改善心功能的同時也改善和調節平衡自主神經功能，使TO下降，TS升高，增加壓力感受器的敏感性，改善HRT現象。

曲美他嗪在心肌供血、供氧不變的情況下，優化心肌的能量代謝，改善缺氧心肌的功能。其作用機制可能與下述因素相關：①抑制線粒體內3-KAT活性，抑制脂肪酸的氧化和心肌對脂肪酸的攝取；②減輕由于缺血而引起的細胞內酸中毒和無機磷蓄積；③減輕細胞內鈉和鈣的堆積；④抑制白細胞向缺血部位聚集；⑤減少氧自由基及內皮素的釋放等[15-16]。

其遠期療效及是否確能降低日后惡性心律失常和猝死事件的發生，有待于進一步臨床隨訪與觀察，并需要有更大組人群的對照研究。

努力尋找能有效評估和預測冠心病慢性心力衰竭患者惡性心律失常和猝死的方法和指標，改進猝死的危險分層，進而給予有效的干預性治療具有重要的臨床意義。

[1]Schmidt G,Malik M,Barthel P,et al.Heart-rate turbulence after ventricular premature beats as a predictor of mortality after acute myocardial infarction[J].Lancet,1999,353(9162):1390-1396.

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Effects of Trimetazidine on Cardiac Function and Heart Rate Turbulence in Coronary Heart Disease and Chronic Heart Failure

SHAO Bo,WANG Bing-yin,CHEN Run-xiang,et al.Heart Center,Suzhou Kowloon Hospital,Shanghai Jiaotong Uinversity,Suzhou 215021,Jiangsu,China

ObjectiveTo evaluate the effects of trimetazidine on cardiac function and autonomic function in patients with coronary heart disease and chronic heart failure.Methods73 patients with coronary heart disease and chronic heart failure were randomly divided into control group(conventional therapy,n=35)and trimetazidine group(conventional therapy plus oral trimetazidine,n=38).All the patients underwent echocardiography for left ventricular ejection fraction(LVEF)and left ventricular end-diastolic diameter(LVd),and 24-hour Holter electrocardiogram for heart rate turbulence(HRT)indexes,turbulence onset(TO)and turbulence slope(TS)were calculated before and 3 months after treatment.Results3 months after treatment,LVEF increased,and LVd shrank in both groups(P＜0.01).LVEF improved better in the trimetazidine group than in the control group(P＜0.001).TO decreased and TS increased in the trimetazidine group(P＜0.05).Only TO decreased in the trimetazidine group(P＜0.05).TO and TS improved better in the trimetazidine group than in the control group(P＜0.05).ConclusionTrimetazidine could improve cardiac function and autonomic function in patients with coronary heart disease and chronic heart failure.

coronary heart disease;chronic heart failure;trimetazidine;heart rate turbulence

10.3969/j.issn.1006-9771.2014.04.020

R541.6

A

1006-9771(2014)04-0382-03

2013-05-03

2013-06-07)

上海交通大學附屬蘇州九龍醫院心臟中心，江蘇蘇州市215021。作者簡介：邵波(1977-)，男，浙江慈溪市人，碩士研究生，主治醫師，主要研究方向：心血管內科、冠心病、心律失常。通訊作者：劉峰。