普羅布考對慢性腎臟病患者腎皮質血流灌注及腎功能的影響*

胡兆雄,鄭璇,肖厚勤,費沛

(湖北醫藥學院附屬太和醫院腎內科,十堰 442000)

·藥物與臨床·

普羅布考對慢性腎臟病患者腎皮質血流灌注及腎功能的影響*

胡兆雄,鄭璇,肖厚勤,費沛

(湖北醫藥學院附屬太和醫院腎內科,十堰 442000)

目的 測定慢性腎臟病3～4期患者腎皮質血流灌注水平,并觀察普羅布考對腎皮質血流灌注及腎功能的影響。方法選取慢性腎臟病3～4期患者20例,隨機分為治療組10例及觀察組10例,同時選取10名健康人作為對照組,采用超聲動態評估組織灌注(DTPM)技術評價3組患者腎皮質感興趣區平均灌注強度(Imix)、平均血流速度(Vmix)、組織阻力指數(TRI)。觀察組繼續常規治療,治療組在常規治療的基礎上給予普羅布考片,每次500 mg,bid,療程均6個月,觀察兩組患者治療后腎皮質血流變化,同時檢測治療前后血尿素氮(BUN)、血清肌酐(SCr)、血清前清蛋白(PA)、血清清蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)變化,比較其療效。結果治療組及觀察組治療前Imix、Vmix明顯低于對照組,TRI明顯高于對照組(P＜0.01)。治療6個月后治療組與治療前及觀察組比較,Imix、Vmix增加,TRI降低,差異有統計學意義(P＜0.01);觀察組治療后與治療前比較,Imix、Vmix下降,TRI升高,差異有統計學意義(P＜0.05)。治療組與治療前及觀察組比較,BUN、SCr、TC、TG、LDL、hs-CRP、ox-LDL降低,PA、ALB、HDL升高,差異有統計學意義(P＜0.05或P＜0.01)。結論慢性腎臟病3～4期患者腎皮質血流灌注明顯低于健康人,普羅布考能明顯改善慢性腎臟病患者腎皮質血流灌注水平,保護腎功能,同時改善微炎癥狀態、營養狀況及脂代謝紊亂。

普羅布考;腎病,慢性;血流灌注,腎皮質;功能,腎

慢性腎臟病是各種原發性或繼發性疾病引起腎臟損害并呈進行性加重,隨著疾病的進展,腎小球進行性硬化,腎小血管彌漫性硬化、管腔狹窄,造成腎內血供減少、流速減低、阻力增高的病理狀態,導致局部組織缺血缺氧,病變加重。當前的研究表明慢性缺氧、小管間質的損傷是導致終末期腎病的共同途徑,抗氧化應激、糾正貧血、腎素-血管緊張肽(renin-angiotensin system,RAS)阻斷藥、保護腎小管間質細胞等治療方法已被認為是延緩慢性腎臟病進展的有效方法[1]。本研究旨在觀察慢性腎臟病3～4期患者腎皮質血流灌注情況,并進一步研究普羅布考對腎皮質血流量及腎功能的影響,觀察普羅布考對微炎癥狀態、營養狀況及脂代謝的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇我院2011年6月至2012年6月慢性腎臟病3～4期患者20例,隨機分為治療組10例,其中男4例,女6例,年齡28～63歲,平均(46.5± 11.7)歲,原發病慢性腎炎5例,糖尿病腎病3例,高血壓腎損害2例;觀察組10例,男、女各5例,年齡30～61歲,平均(45.8±12.2)歲,原發病慢性腎炎5例,糖尿病腎病4例,高血壓腎損害1例。對照組為健康人10例,男、女各5例,平均(46.2±12.7)歲。3組患者的性別、年齡差異無統計學意義,觀察組與治療組原發病比較差異無統計學意義。入選標準:近2周內無急性感染;近1個月內未使用他汀類藥物和左卡尼汀,使用血管緊張肽轉化酶抑制藥及血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥者入組前1月停用,調整為鈣離子拮抗藥及β受體阻斷藥;近3個月內無手術、外傷、缺血性心腦血管疾病,無血液病、慢性感染、惡性腫瘤。排除標準:對治療藥物過敏者;心電圖Q-T間期延長者。退出標準:研究期間發生嚴重感染、心力衰竭、嚴重營養不良者;發生嚴重不良事件不能繼續研究者。

1.2 治療方法 所有慢性腎臟病患者觀察前均行常規治療(包括降壓、降糖、改善貧血、腸道吸附排毒等),降壓藥物選用苯磺酸氨氯地平及酒石酸美托洛爾片,控制血壓約130/80 mmHg(1 mmHg= 0.133 kPa),降糖藥物選用胰島素行皮下注射,空腹血糖＜7.0 mmol·L-1,餐后2 h血糖＜11.0mmol·L-1,糖化血紅蛋白＜7.0%,血紅蛋白＞100 g·L-1。觀察組繼續進行原治療,治療組在觀察組基礎上加用普羅布考(商品名:之樂,齊魯制藥有限公司,批準文號:國藥準字H10980054),每次500 mg,bid,po。療程共6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 腎皮質血流灌注指標 采用GE vivid7彩超診斷儀,連接心電圖,圖像以腎段動脈-葉間動脈-弓形動脈的彩色血流顯示清楚且不溢出為準,受檢者屏氣,采集3～5個穩定心動周期血流視頻,采用PixeFlux軟件分析,勾勒出腎包膜下皮質感興趣區(region of interest,ROI),軟件追蹤ROI內原始血流信號隨心動周期的變化,計算出平均灌注強度(mean flow intensity,Imix)、平均血流速度(mean flow velocity,Vmix)、組織阻力指數(tissue r esistance index,TRI)。3組患者在研究前進行此檢查,治療組及觀察組患者在6個月后再次檢查。

1.3.2 生化指標檢測 治療組及觀察組治療前后采集清晨空腹靜脈血,采用全自動生化分析儀檢測血清尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血清肌酐(serum creatinine,SCr)、血清前清蛋白(prealbumin,PA)、血清清蛋白(albumin,ALB)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、高敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,ox-LDL),必要時增加檢測次數;監測肝功能及心電圖作為安全性評價指標,觀察治療組不良事件,統計不良反應的發生率。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0版軟件進行分析,符合正態分布或近似正態分布的計量資料用均數±標

2 結果

2.1 3組患者Imix、Vmix、TRI比較 治療組及觀察組治療前Imix、Vmix明顯低于對照組,TRI明顯高于對照組(P＜0.01),組間比較差異無統計學意義(P＞0.05);治療6個月后治療組與治療前及觀察組比較,Imix、Vmix增加,TRI降低,差異有統計學意義(P＜0.01),觀察組治療后與治療前比較,Imix、Vmix下降,TRI升高,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2 治療組與觀察組患者生化指標比較 治療前兩組患者BUN、SCr、TC、TG、LDL、HDL、hs-CRP、ox-LDL、PA、ALB差異無統計學意義。治療6個月后觀察組與治療前比較,BUN、Scr有所升高(P＜0.05),其余指標差異無統計學意義(P＞0.05);治療組與治療前及觀察組比較,BUN、SCr下降(P＜0.05或P＜0.01),TC、TG、LDL、hs-CRP、ox-LDL下降(P＜0.01或P＜0.05), HDL、PA、ALB升高(P＜0.01)。見表2。

表1 3組患者Imix、Vmix、TRI比較Tab.1 Comparison of Imix,Vmixand TRI among three groups of patients ±s

表1 3組患者Imix、Vmix、TRI比較Tab.1 Comparison of Imix,Vmixand TRI among three groups of patients ±s

與對照組比較,*1P＜0.01;與本組治療前比較,*2P＜0.05,*3P＜0.01;與觀察組治療后比較,*4P＜0.01Compared with control group,*1P＜0.01;compared with the same group before treatment,*2P＜0.05,*3P＜0.01;compared with obseration group after treatment,*4P＜0.01

TRI對照組組別例數ImixVmix(cm·s-1) 10 1.12±0.28 3.90±0.61 0.45±0.12觀察組10治療前0.35±0.17*12.11±0.45*10.79±0.13*1治療后0.31±0.12*22.02±0.41*20.84±0.15*2治療組10治療前0.34±0.16*12.07±0.52*10.81±0.14*1治療后0.55±0.21*3*42.81±0.67*3*40.70±0.11*3*4

2.3 相關性分析 治療組治療前后Pearson相關分析顯示,hs-CRP、ox-LDL與Imix呈負相關(r分別為-0.593,-0.675,P＜0.01),hs-CRP、ox-LDL與ALB呈負相關(r分別為-0.618,-0.558,P＜0.01),hs-CRP、ox-LDL與SCr呈正相關(r分別為0.672,0.614,P＜ 0.01)。

2.4 不良反應 治療組10例患者予以普羅布考治療6個月后,監測肝功能未見明顯異常,心電圖檢查未出現Q-T間期延長及室性心律失常,1例患者出現一過性腹瀉,對癥處理后緩解。治療組與觀察組不良反應比較差異無統計學意義。

3 討論

隨著慢性腎臟病的逐漸進展,健存腎單位減少,代償失衡,代謝毒素對腎臟的刺激和腎臟局部炎癥反應,腎臟的長期慢性缺血缺氧狀態等多方面作用導致腎臟損傷進行性惡化,最終進入終末期腎衰竭。研究表明,慢性缺氧、小管間質的損傷是導致終末期腎病的共同途徑[1],缺氧與腎血管硬化,腎內血供減少、血管阻力增高、炎癥損傷、貧血等相關,超聲動態評估組織灌注(dynamic sonographic tissue perfusion measurement, DTPM)技術是目前定量評價感興趣區內血流灌注的一種新技術[2],在臨床逐漸開展應用,可以準確地反映腎臟末梢循環血流灌注情況,對評估病情及反映治療效果有重要的意義,本研究中慢性腎臟病3～4期患者腎皮質血流灌注水平明顯低于正常人群(P＜0.01)。

慢性腎臟病進入3期后,治療主要側重在保護殘余腎功能,防治相關并發癥,當前抗氧化應激、糾正貧血、RAS阻斷藥、保護小管間質細胞等治療方法已被認為是延緩慢性腎臟病進展的有效方法。研究發現,慢性腎衰竭患者體內普遍存在著“微炎癥狀態”[3], CRP是目前公認的反映體內炎癥狀態的良好指標[4],近年發展的hs-CRP檢測方法敏感性更高。1999年STENVINKEL等[5]提出了營養不良-炎癥-動脈粥樣硬化(malnutrition-inflammation-atherosclerosis,MIA)綜合征,論述了炎癥狀態與營養不良、動脈粥樣硬化及高死亡率之間的關系。慢性炎癥可以激活一系列前炎癥因子的產生,通過影響內皮細胞功能以及氧化應激導致血管的損傷,從而加速動脈粥樣硬化性病變,加重腎臟缺血,而在動脈硬化的發生發展過程中,ox-LDL是關鍵致病因素,細胞凋亡檢測手段的日益完善已經明確ox-LDL誘導內皮細胞凋亡是動脈粥樣硬化發生的始動環節[6];另外慢性炎癥可以通過增強機體的分解代謝,減少血清清蛋白合成,加重營養不良。

表2 兩組患者生化指標比較Tab.2 Comparison of biochem ical indexes between two groups of patients ±s

表2 兩組患者生化指標比較Tab.2 Comparison of biochem ical indexes between two groups of patients ±s

與本組治療前比較,*1P＜0.05,*3P＜0.01;與觀察組治療后比較,*2P＜0.01,*4P＜0.05Compared with the same group before treatment,*1P＜0.05,*3P＜0.01;compared with observation group after treatment,*2P＜0.01,*4P＜0.05

組別例數BUN TC TG LDL HDL (mmol·L-1)觀察組10治療前13.87±4.21 5.89±1.12 2.45±0.67 2.03±0.43 1.25±0.33治療后14.45±5.33*15.84±1.22 2.51±0.69 2.05±0.41 1.28±0.31治療組10治療前13.67±4.35 5.90±1.07 2.49±0.65 2.04±0.44 1.27±0.29治療后12.04±4.18*1*25.02±0.78*2*32.21±0.45*1*41.78±0.37*2*31.39±0.41*2*3組別例數SCr/ (μmol·L-1) PA ALB (g·L-1) hs-CRP/ (mg·L-1) ox-LDL/ (mmol·L-1)觀察組10治療前332.8±45.6 245.4±42.1 33.50±5.27 6.89±1.44 20.26±1.13治療后347.2±49.1*1250.2±43.7 33.80±5.42 6.94±1.37 19.86±1.21治療組10治療前329.6±47.3 247.6±44.2 33.60±5.19 6.90±1.42 20.35±1.09治療后308.5±44.9*1*2271.5±45.8*2*337.40±4.88*2*35.03±1.06*2*317.67±0.93*2*3

因此,抗氧化應激治療對于改善微炎癥狀態,減輕動脈硬化程度,增加腎皮質血流灌注及改善營養狀況具有重要意義。普羅布考最早作為調脂藥物應用于臨床,具有較強的調脂及抗動脈硬化作用,研究顯示,普羅布考的調脂作用與他汀類藥物相當[7-8]。普羅布考通過降低膽固醇合成與促進膽固醇分解使膽固醇和LDL降低,對TG的作用較弱,本研究中治療組TC、TG、LDL水平下降,HDL水平升高,與治療前比較,差異有統計學意義(P＜0.01或P＜0.05)。同時普羅布考分子內所含的酚羥基很容易被氧化而發生斷鏈,捕捉氧離子并與之結合后形成穩定的酚氧基,有效降低血漿氧自由基濃度,從而產生較強的抗氧化抗炎作用[9],其抗氧化能力是維生素E的5～6倍。動物實驗表明,普羅布考可顯著抑制高脂飲食動物腎臟氧化應激而抑制轉化生長因子β1、細胞間黏附分子-1等細胞因子表達,減輕腎臟損害[10]。治療組患者6個月后hs-CRP、ox-LDL明顯下降(P＜0.01),微炎癥狀態及氧化應激反應好轉。因此普羅布考可通過抗炎抗氧化、調節脂代謝等多種途徑發揮臨床療效。本研究觀察顯示,治療組給予6個月普羅布考治療后,腎皮質血流灌注情況明顯改善(P＜0.01),血BUN、SCr下降(P＜0.05),血清PA、ALB升高(P＜0.01),治療前后Pearson相關分析顯示,hs-CRP、ox-LDL與Imix、ALB呈負相關,與SCr呈正相關,提示微炎癥狀態與氧化應激的控制對于上述指標的好轉具有重要的意義。治療組予以普羅布考治療6個月,1例患者出現一過性腹瀉,無其他嚴重的不良反應,提示普羅布考臨床安全性較高。

本研究提示,超聲動態評估組織灌注技術可作為慢性腎臟病早中期病情及療效評價的一個有效指標,普羅布考用于3～4期慢性腎臟病患者,可明顯改善其腎皮質血流灌注水平,保護腎功能,改善微炎癥狀態、營養狀況及脂代謝紊亂,有較高的臨床價值。超聲動態評估組織灌注技術開展時間不長,本研究例數有限,因此需要更大樣本的臨床研究進一步評估普羅布考的療效。

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DOI 10.3870/yydb.2014.12.011

Effect of Probucol on Renal Cortex Blood Flow and Renal Function in Patientswith Chronic K idney Disease

HU Zhao-xiong,ZHENG Xuan,XIAO Hou-qin,FEI Pei
(Department of Nephrology,Taihe Hospital,Hubei University ofMedicine,Shiyan 442000,China)

Objective Tomeasure the renal cortex blood flow level in patientswith stage 3-4 chronic kidney disease, and to observe the effect of probucol on renal cortex blood flow and renal function.MethodsTwenty patients with stage 3-4 chronic kidney disease in our hospital were randomly divided into treatment group(10 patients)and observation group(10 patients).Ten healthy subjects were chosen as the control group.Dynamic sonographic tissue perfusion measurement(DTPM) was used to evaluate the mean flow intensity(Imix),mean flow velocity(Vmix)and tissue resistance index(TRI)in the three groups.Patients in the observation group were treated with standard therapy;the treatmentgroup was given probucol500mg,twice daily in addition to standard therapy for6 months.The renal cortex blood flow level after treatmentwasmeasured in the treatment group and observation group.The serum BUN,SCr,TC,TG,LDL,HDL,hs-CRP,ox-LDL,PA,ALB before and after treatmentwere measured and compared between the treatmentgroup and observation group.ResultsImixandVmixwere significantly lower,and TRIwas significantly higher in the treatment group and observation group than in the control group(P＜0.01).After 6 months of treatment,ImixandVmixin the treatment group were significantly increased and TRI significantly decreased as compared with the baseline and the control group(P＜0.01).After treatment,ImixandVmixwere significantly decreased and TRIwas significantly increased in the observation group(P＜0.05).In the treatment group,the serum BUN,SCr,TC,TG,LDL,hs-CRP and ox-LDL decreased and PA,ALB and HDL increased after treatment as compared with the baseline and the observation group(P＜0.05 orP＜0.01).ConclusionThe renal cortex blood flow level is significantly lower in patients with stage 3-4 chronic kidney disease than in the healthy people.Probucol can improve the renal cortex blood flow level significantly,protect the renal function, and improvemicroinflammatory state,nutrition status and dyslipidemia.

Probucol;Kidney diseases,chronic;Blood flow,renal cortex;Function,renal

R972.6;R256.5

A

1004-0781(2014)12-1584-04

2013-06-19

2014-01-14

*湖北省自然科學基金資助重大項目(2010CDA037);湖北省教育廳重點資助項目(D20102105)

胡兆雄(1980-),男,湖北武漢人,主治醫師,在讀碩士,研究方向:慢性腎臟病的防治與血液凈化技術。電話: (0)13687209874,E-mail:lumina0865@sina.com。

肖厚勤(1973-),男,湖北十堰人,副主任醫師,碩士生導師,博士,從事腎內科臨床工作。電話:0719-8801402,E-mail:xiaohq7301@126.com。