左乙拉西坦治療兒童癲 的療效及對(duì)認(rèn)知功能影響

朱慧婷，陳輝，黃志新，程曉華

(江西省兒童醫(yī)院 1．藥劑科；2．神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006；3．南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院GCP中心，南昌 330006)

左乙拉西坦治療兒童癲 的療效及對(duì)認(rèn)知功能影響

朱慧婷1，陳輝1，黃志新2，程曉華3

(江西省兒童醫(yī)院 1．藥劑科；2．神經(jīng)內(nèi)科，南昌 330006；3．南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院GCP中心，南昌 330006)

目的觀察左乙拉西坦治療兒童部分性發(fā)作癲 的臨床療效及對(duì)認(rèn)知功能的影響。方法選取80例癲患兒,隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各40例,治療組采用左乙拉西坦片治療,po,起始劑量5mg·kg-1·d-1,以后每周加量5 mg·kg-1·d-1,直至最小有效劑量維持,最大劑量不超過50 mg·kg-1·d-1。對(duì)照組采用丙戊酸鈉片治療,開始10～15 mg·kg-1·d-1,每周增加10 mg·kg-1·d-1,直至有效劑量維持,最大不超過60 mg·kg-1·d-1。通過治療前后癥狀,腦電圖及韋氏兒童智力量表(WISC)的變化評(píng)價(jià)兩種藥物的臨床療效以及對(duì)認(rèn)知功能的影響。結(jié)果治療組中37例患兒完成治療,癲 癥狀完全控制28例(75.7%),好轉(zhuǎn)6例(16.2%),無效3例(8.1%);對(duì)照組中38例患兒完成治療,癲癥狀完全控制25例(65.8%),好轉(zhuǎn)8例(21.0%),無效5例(13.2%);治療組控制癥狀的總有效率稍高于對(duì)照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療組腦電圖總有效率為91.9%,對(duì)照組為68.4%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療結(jié)束后對(duì)照組患兒操作智商(PIQ)評(píng)分顯著低于治療組(P<0.05),而言語智商(VIQ),總智商(FIQ)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論左乙拉西坦治療部分性發(fā)作癲 患兒具有與丙戊酸鈉相似的療效,對(duì)腦電圖改善總有效率顯著高于丙戊酸鈉,對(duì)認(rèn)知功能無明顯影響,不良反應(yīng)以心理狀態(tài)改變?yōu)橹?臨床使用安全性較高。

左乙拉西坦；丙戊酸鈉；癲

癲 是由于多種原因引起的大腦神經(jīng)元異常過度或者同步化活動(dòng)引起的一過性表現(xiàn),是小兒常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一,目前對(duì)于該病的治療仍以抗癲 藥物(antiepileptic drug,AED)為主的綜合治療。兒童處于生長發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期,因此,AED的療效和安全性對(duì)于患兒同樣重要,新型抗癲 藥物上市,使癲 治療的目標(biāo)不再局限于控制發(fā)作和緩解癥狀,還需全面改善患兒的健康狀況。但癲 治療由于治療周期長,已有大量的研究報(bào)道傳統(tǒng)AED可損傷患者的認(rèn)知功能［1］,由于癲兒童的認(rèn)知功能對(duì)日后生活質(zhì)量及社會(huì)適應(yīng)能力具有重要影響,如何避免或降低這部分患兒認(rèn)知功能的損傷是目前研究的熱點(diǎn)［2-3］。丙戊酸鈉是傳統(tǒng)抗癲 藥物的代表,也是臨床應(yīng)用最廣泛的一線廣譜抗癲 藥,左乙拉西坦是新型抗癲 藥物之一。2011年1月～2012年12月,筆者旨在通過比較單用左乙拉西坦和丙戊酸鈉的癲 兒童的認(rèn)知功能評(píng)分,探討兩種抗癲藥物對(duì)認(rèn)知功能的損害程度,為臨床抗癲藥物的選用提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 江西省兒童醫(yī)院門診新診斷的部分性發(fā)作癲 患兒80例。入選患兒均有典型的臨床表現(xiàn)和腦電圖(electroencephalo-gram,EEG)檢查陽性結(jié)果,腦電圖有 樣放電,血常規(guī)、生化、頭顱影像學(xué)檢查正常,符合部分性發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］,排除其他癲類型、智力低下或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病,以及并發(fā)腦、心、腎、肝、血液系統(tǒng)及其他重要臟器疾病。采用隨機(jī)數(shù)字法分為治療組和對(duì)照組各40例,兩組患兒的性別,平均年齡,癲 類型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

1.2 治療方法 治療組給予左乙拉西坦片(商品名:開浦蘭,優(yōu)時(shí)比貿(mào)易有限公司,批準(zhǔn)文號(hào):國藥準(zhǔn)字H20110410,規(guī)格:每片250 mg),po,起始劑量5 mg·kg-1·d-1,以后每周加量5 mg·kg-1·d-1,直至最小有效劑量維持,最大劑量不超過50 mg·kg-1·d-1。對(duì)照組給予丙戊酸鈉片,開始10～15 mg·kg-1·d-1,每周增加10 mg·kg-1·d-1,直至有效劑量維持,最大不超過60 mg·kg-1·d-1。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 兩組服藥期間定期復(fù)查血常規(guī)、生化指標(biāo),腦電圖等,治療6個(gè)月后評(píng)價(jià)治療效果。認(rèn)知功能的影響采用韋氏兒童智力量表(Wechsler intelligence scale for children,WISC)評(píng)價(jià),由經(jīng)過培訓(xùn)的同一專職人員對(duì)所有患兒進(jìn)行盲法評(píng)定,包括言語智商(verbal intelligence quotient,VIQ)、操作智商(performance intelligence quotient,PIQ)及總智商(full intelligence quotient,FIQ)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以治療后發(fā)作癥狀減少總有效率、腦電圖改變總有效率和韋氏兒童智力量表評(píng)分改變作為主要療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。臨床療效根據(jù)發(fā)作減少情況劃分,控制:發(fā)作減少>75%,甚至無發(fā)作。好轉(zhuǎn):癥狀減少50%～75%；無效:癥狀減少<50%,發(fā)作癥狀減少總有效率(%)＝(控制例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)× 100%。依據(jù)治療后腦電圖改變,控制: 樣放電減少> 50%,甚至完全消失；好轉(zhuǎn): 樣放電減少25%～49%；無效: 樣放電無變化,甚至增加,總有效率(%)＝(控制例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%［5］。

表1 兩組患兒一般資料比較 例

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)采用SPSS13.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,療效等計(jì)數(shù)資料采用Χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療后癥狀控制情況的比較 治療組中37例患兒完成治療,3例因經(jīng)濟(jì)原因退出,癲 癥狀完全控制28例(75.7%),好轉(zhuǎn)6例(16.2%),無效3例(8.1%)；對(duì)照組中38例患兒完成治療,2例因不良反應(yīng)退出,癲 癥狀完全控制25例(65.8%),好轉(zhuǎn)8例(21.1%),無效5例(13.2%)；治療組控制癥狀的總有效率稍高于對(duì)照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

2.2 兩組患兒治療后腦電圖比較 見表2。治療組腦電圖總有效率為91.9%,對(duì)照組為68.4%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患兒治療后腦電圖療效比較 例

2.3 兩組患兒治療前后認(rèn)知功能評(píng)分的比較 見表3。兩組患兒治療前VIQ,PIQ,FIQ差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療結(jié)束后對(duì)照組患兒PIQ評(píng)分顯著低于治療組(P<0.05),而VIQ,FIQ差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

2.4 兩組患兒治療期間不良反應(yīng)比較 治療組患兒中情緒異常4例(10.8%),頭痛3例(8.1%),行為異常2例(5.4%),嗜睡、胃腸不適各1例(2.7%),不良反應(yīng)的發(fā)生率為29.7%；對(duì)照組患兒肝功能指標(biāo)異常4例(10.5%),食欲亢進(jìn)、體質(zhì)量增加各3例(7.9%),共濟(jì)失調(diào)、脫發(fā)和腹瀉、白細(xì)胞減少各2例(各5.3%),不良反應(yīng)發(fā)生率36.8%；兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患兒治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較 分,±s

表3 兩組患兒治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較 分,±s

與對(duì)照組比較,*1P<0.05

組別與時(shí)間例數(shù)VIQ PIQ FIQ治療組37治療前94.8±1.9 103.0±2.1 97.7±2.5治療后96.2±3.2 104.0±5.2*198.3±4.1對(duì)照組38治療前94.4±1.6 101.9±3.1 98.2±4.3治療后93.8±2.3 89.2±2.6 96.9±5.2

3 討論

左乙拉西坦屬于吡咯烷酮衍生物,與吡拉西坦類似,短期通過抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子(Ca2+)水平調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞興奮性,長期療效則通過特異性結(jié)合突觸囊泡蛋白SV2A,降低神經(jīng)遞質(zhì)釋放,并阻止癲 發(fā)作。國內(nèi)學(xué)者指出,左乙拉西坦與其他抗癲 藥物不同,通過腦內(nèi)突觸囊泡SV蛋白的亞基SV2A作用位點(diǎn)發(fā)揮抗癲作用,并不影響興奮/抑制性遞質(zhì)或受體興奮性［6-8］。左乙拉西坦可影響腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)多種離子通道活性:①降低延遲整流鉀離子電流水平,從而抑制反復(fù)產(chǎn)生的動(dòng)作電位,通過輕微延長動(dòng)作電位的持續(xù)時(shí)間,增加神經(jīng)細(xì)胞不應(yīng)期,減少其異常放電；②抑制N型和P/Q型鈣電流,降低神經(jīng)突觸前鈣依賴的神經(jīng)遞質(zhì)釋放水平［9］。美國食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)左乙拉西坦用于治療>4歲兒童以及成人部分性發(fā)作、全身性發(fā)作,可作為>6歲兒童以及成人的原發(fā)性全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作的添加治療［10］。而丙戊酸鈉是一種廣譜類的抗癲 藥物,其主要的藥理作用機(jī)制為:經(jīng)過對(duì)腦內(nèi)的抑制性γ-氨基丁酸(gamma-amino butyric acid,GABA)神經(jīng)遞質(zhì)濃度的增加,使GABA反應(yīng)在突觸后得到有效的增強(qiáng),并具有選擇性,從而增強(qiáng)神經(jīng)元的有效抑制性,達(dá)到控制癲 的效果［11］。本次研究以左乙拉西坦片對(duì)照丙戊酸鈉片治療癲 部分性發(fā)作,考察兩組治療前后癥狀、腦電圖及韋氏兒童智力量表(WISC)的變化,評(píng)價(jià)兩種藥物的臨床療效以及對(duì)認(rèn)知功能的影響。治療組中37例患兒完成治療,3例因經(jīng)濟(jì)原因退出,對(duì)照組中38例患兒完成治療,2例因不良反應(yīng)退出,治療組控制癥狀的總有效率稍高于對(duì)照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示左乙拉西坦單藥治療新診斷的部分性發(fā)作癲 兒童療效與丙戊酸鈉相似,但價(jià)格偏高。

兒童癲 的治療目的不僅在于控制臨床癥狀,還應(yīng)及時(shí)有效地控制或減少 性放電。研究發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)抗癲 藥物如丙戊酸鈉、苯二氮 類藥物等對(duì)睡眠中癲性電持續(xù)狀態(tài)(electrical status epilepticus in sleep, ESES)有短暫或部分性改善效果［12］,但也有學(xué)者認(rèn)為丙戊酸鈉對(duì)ESES無效［13］。筆者分析左乙拉西坦或丙戊酸鈉單藥治療對(duì)患兒的腦電圖的影響,發(fā)現(xiàn)治療組患兒腦電圖改善總有效率顯著高于對(duì)照組,提示左乙拉西坦減少了臨床下 樣放電,對(duì)部分性發(fā)作癲 患兒的臨床下 樣放電控制效果更顯著,與其他學(xué)者研究相符［14］。臨床工作中WISC廣泛用于評(píng)估癲 兒童的認(rèn)知功能［15］,采用WISC評(píng)價(jià)兩組兒童治療后認(rèn)知功能的影響,而且經(jīng)丙戊酸鈉治療后,患兒PIQ顯著降低,而左乙拉西坦治療患兒VIQ,PIQ,FSIQ無明顯改變。這可能是左乙拉西坦可降低頻繁的臨床下 樣放電,改善了語言及相關(guān)中樞神經(jīng)元的代謝過程有關(guān)。但也有學(xué)者報(bào)道左乙拉西坦可改善輕度智力低下癲患兒的智力水平,而對(duì)重度智力低下患兒無明顯效果。也有學(xué)者認(rèn)為ESES可對(duì)兒童的認(rèn)知功能造成較大的損傷［16］,而左乙拉西坦可消除ESES現(xiàn)象,改善認(rèn)知功能,療效優(yōu)于苯二氮 類藥物［17］,其具體機(jī)制,尚需進(jìn)一步深入研究分析。

治療組與對(duì)照組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率相似,但治療組情緒異常、行為異常多見,對(duì)照組以肝功能指標(biāo)異常、食欲亢進(jìn)、體質(zhì)量增加多見,無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生,提示兩種藥物單藥治療臨床安全性較高。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),左乙拉西坦對(duì)情緒的負(fù)性影響顯著高于丙戊酸鈉［18］,對(duì)出現(xiàn)抑郁、焦慮的患兒應(yīng)引起重視。

綜上所述,左乙拉西坦單藥治療部分性發(fā)作癲兒童具有與傳統(tǒng)藥物相似的療效,但對(duì)認(rèn)知功能無明顯影響,不良反應(yīng)以心理狀態(tài)改變?yōu)橹?臨床使用安全性較高。

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DOI 10.3870/yydb.2014.02.018

R971.6;R742.1

A

1004-0781(2014)02-0200-03

2013-06-12

2013-10-12

朱慧婷(1983-),女,江西贛州人,主管藥師,碩士,主要研究方向:神經(jīng)系統(tǒng)臨床藥學(xué)。電話:0791-86811452, E-mail：zhuhuiting83@163.com。

程曉華,男,主管藥師,碩士,主要從事新藥臨床試驗(yàn)及臨床藥理學(xué)工作。電話:0791-88695051,E-mail：ncugcp@163.com。