呼出氣一氧化氮檢測對咳嗽變異性哮喘糖皮質激素減量治療的價值

潘靜，曾健，陳敏，金曉燕

(上海市長寧區中心醫院呼吸科，上海 200336)

·呼吸系統疾病用藥專欄·

呼出氣一氧化氮檢測對咳嗽變異性哮喘糖皮質激素減量治療的價值

潘靜，曾健，陳敏，金曉燕

(上海市長寧區中心醫院呼吸科，上海 200336)

目的 探討呼出氣一氧化氮(FeNO)檢測在咳嗽變異性哮喘糖皮質激素控制治療中的意義。方法選取首次確診并以吸入型糖皮質激素(ICS)為初始治療的咳嗽變異性哮喘(CVA)患者43例。隨機分成兩組,肺功能(CON)組(n=21)根據CON指標,FeNO組(n=22)根據FeNO檢測值,評判ICS減量的時機。每3個月為一隨訪階段,隨訪12個月。比較兩組患者年齡、體質量指數(BMI)、肺功能、FeNO值等基本特征,以及各階段ICS使用量、平均使用量和復發率。結果第6個月～第9個月CON組ICS使用量為(204.76±31.23)μg·d-1,FeNO組為(131.82±16.63)μg·d-1,差異有統計學意義(P＜0.05);其余各階段ICS使用量差異無統計學意義。整個隨訪過程中,平均ICS使用量,FeNO組[(249.55±15.58)μg·d-1]明顯低于CON組[(310.00±22.60)μg·d-1],差異有統計學意義(P＜0.05)。與CON組比較,FeNO組復發率輕度增高,但差異無統計學意義。結論FeNO可作為咳嗽變異性哮喘糖皮質激素治療過程中的監測指標,對糖皮質激素的減量治療具有指導作用。

糖皮質激素；哮喘,咳嗽變異性；一氧化氮,呼出氣；肺功能；減量治療；復發率

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)是一種以咳嗽為唯一或主要表現、不伴明顯喘息的特殊類型哮喘[1]。CVA是我國慢性咳嗽的重要病因之一,以氣道嗜酸粒細胞性炎癥為特征,并伴有呼吸道重構及氣道反應性增高,因此氣道炎癥標志物對于CVA的病因鑒別和治療評價具有重要意義。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)檢測是近年發展起來的一項新的氣道炎癥檢測技術,與支氣管哮喘患者的嗜酸粒細胞性氣道炎癥有較好的相關性。CVA患者對吸入性糖皮質激素(inhaled corticosteroids,ICS)治療反應良好,但是停用或減用ICS后,咳嗽癥狀可能再現。因此,選擇糖皮質激素減量的時機尤為關鍵。本試驗的目的是通過FeNO檢測氣道炎癥情況,對比通過臨床癥狀和肺功能進行糖皮質激素減量的傳統方法,統計CVA的復發率和糖皮質激素用量,進而研究糖皮質激素減量時機,為FeNO檢測在CVA的臨床激素治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院呼吸科門診確診的CVA患者43例。診斷標準:參照中華醫學會呼吸病學分會制定的《咳嗽的診斷與治療指南》(2009年版)[1]:①慢性咳嗽,常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽;②支氣管激發試驗陽性或支氣管舒張試驗陽性;③支氣管舒張藥治療有效。入選標準:①明確診斷CVA,診斷標準及嚴重程度分級參考文獻[1];②有較好的依從性,能配合肺功能及FeNO檢查;③FeNO測定值高于正常值32 ppb;④以ICS為初始治療;⑤無吸煙史或戒煙＞4周;⑥無呼吸道感染及其他合并癥。排除標準:①4周內使用過全身糖皮質激素;②不能配合肺功能及FeNO測定;③治療期間未戒煙;④對哮喘治療計劃不依從。本研究共計納入受試者43例,將研究對象隨機分為2組:肺功能(CON)組21例和FeNO組22例。兩組患者性別、年齡、體質量指數均差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組FEV1值、PEF值、FeNO值比較,均差異無統計學意義(P＞0.05),見表1。CON組根據肺功能指標,FeNO組根據FeNO檢測值,調整糖皮質激素的使用劑量。

1.2 治療方法 確診的CVA患者(均行FeNO檢測),參照文獻[1]推薦的治療方案給予沙美特羅替卡松粉吸入劑(100/250/500 μg,GlaxoSmithKline,批準文號:國藥準字H20040311)500 μg·d-1或等量ICS+長效支氣管擴張藥。以3個月作為一個隨訪階段,復測肺功能和FeNO,并根據肺功能及FeNO值調整ICS用量,進行降級(ICS 200 μg·d-1或ICS 100 μg·d-1)或升級(ICS 750 μg·d-1或ICS 1 000 μg·d-1)治療。每階段進行療效評估,統計ICS用量及復發率,隨訪12個月。

表1 兩組患者基本特征比較 ±s

表1 兩組患者基本特征比較 ±s

組別例數性別/例男女年齡/歲體質量指數FEV1PEF % FeNO/ppb CON組21101130.00±1.8123.60±0.5490.83±2.2985.05±2.8670.90±6.25 FeNO組22121028.68±2.1624.19±0.7697.15±3.0084.34±3.2276.86±5.23P0.660.640.540.100.870.47

1.3 觀察指標與觀察方法

1.3.1 FeNO測定 檢測指標FeNO(ppb)(1 ppb=1× 10-9mol·L-1),呼出氣流速50 mL·s-1,使用FeNO測定儀(Aerocrine AB,Solna,Sweeden),按照美國胸科協會/歐洲呼吸病學會(ATS/ERS)發表的FeNO檢測標準規程[2]進行操作。

1.3.2 肺功能檢測 采用肺功能檢測儀(JEAGER, Sion,German)進行測定,選取第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、最大呼氣流量(peak expiratory flow,PEF)作為主要評價指標。

1.3.3 支氣管激發試驗 采用乙酰甲膽堿作為激發劑,激發劑量依次為0.010,0.019,0.039,0.082, 0.159,0.267,0.682,1.267 mg,FEV1降至基礎值的80%,即刻停止試驗。以引起FEV1下降超過20%時吸入的累積劑量為激發閾值,即PD20FEV1＜2.5 mg定義為支氣管激發試驗陽性[3]。

1.3.4 支氣管舒張試驗 測定受試者的FEV1作為基礎值,然后使用定量吸入裝置給予沙丁胺醇400 μg, 15 min后復測FEV1,以吸入沙丁胺醇后FEV1改善12%以上并且絕對值增加＞200 mL定義為支氣管舒張試驗陽性[4]。

1.4 統計學方法 采用SPSS 16.0版統計軟件進行數據分析,計量資料用均數±標準差(±s)表示。連續變量的組間比較采用t檢驗;率的比較采用Pearsonχ2檢驗及Fisher精確概率法,P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 糖皮質激素用量 每3個月隨訪1次,根據肺功能或FeNO值調整糖皮質激素用量。第3個月,CON組糖皮質激素用量調整為(395.24±40.96)μg·d-1, FeNO組調整為(293.18±34.86)μg·d-1,組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。第6個月,CON組ICS用量調整為(321.43±42.34)μg·d-1,FeNO組調整為(231.82±33.15)μg·d-1,組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。第9個月,CON組糖皮質激素用量調整為(204.76±31.23)μg·d-1,FeNO組調整為(131.82± 16.63)μg·d-1,差異有統計學意義(P=0.02)。第12個月,CON組ICS用量調整為(128.57±15.65) μg·d-1,FeNO組調整為(90.91±13.01)μg·d-1,差異無統計學意義(P＞0.05)。

整個隨訪過程中,CON組患者糖皮質激素平均使用量(310.00±22.60)μg·d-1,FeNO組患者平均使用量(249.55±15.58)μg·d-1,CON組顯著高于FeNO組,兩組間比較,差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.2 復發率 按每3個月為一個隨訪階段,CON組各階段的復發率分別為9.5%(第0～3個月)、4.8%(第3～6個月)、9.5%(第6～9個月)、9.5%(第9～12個月)。FeNO組各階段的復發率分別為4.5%(第0～3個月)、9.1%(第3～6個月)、13.6%(第6～9個月)、18.2%(第9～12個月)。各階段兩組患者復發率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。

采用Kaplan-Meier法計算整個隨訪時間段兩組CVA患者累計復發率,繪制累計復發率曲線(圖1)。研究發現,CON組患者累計復發率為26.3%,FeNO組為42.8%,差異無統計學意義(P＞0.05)。

圖1 兩組患者的累計復發率曲線(Kaplan-Meier法)

3 討論

CVA存在與典型哮喘(classic asthma,CA)相似的呼吸道炎癥和呼吸道重構,伴呼吸道反應性增高。如果不對CVA進行適當的早期干預,約1/3 CVA患者會出現喘息癥狀,并且可以發展為典型哮喘。臨床資料顯示,CVA經ICS治療后,可以預防哮喘的發生[5]。基于CVA可能是典型哮喘的早期表現的考慮,早期使用ICS對CVA進行干預可望改善其預后。

長期使用糖皮質激素會帶來一定不良反應,因此待哮喘癥狀控制后需及時調整糖皮質激素用量,盡可能避免激素不良反應。目前在治療哮喘中糖皮質激素的用量主要依據患者的臨床癥狀和肺功能來調整。但是,CVA患者的肺功能研究顯示,其最大呼氣流量PEF/FEV1正常或接近正常,與健康人或感染后咳嗽患者比較,其PEF/FEV1值可能有輕度降低[6](P＜0.05)。多數CVA患者有輕度最大呼氣流速(PEF)晝夜變化,而且這種波動與咳嗽發生一致,然而CVA患者PEF晝夜變化的嚴重程度比CA輕[7]。研究表明,CVA的喘息閾值高于CA,而呼吸道反應性低于CA,CVA可能有輕微呼吸道收縮,但并不伴肺功能明顯下降或喘鳴[8]。CVA患者的肺功能檢查并不能完全有效反映氣道炎癥情況,也無法完全有效指導糖皮質激素的減量治療,因此需要尋找一種臨床新技術,輔助甚至替代傳統方法來指導CVA患者的糖皮質激素減量治療。

近年來作為評估氣道炎癥無創性指標——FeNO在臨床工作中逐漸受到重視。FeNO通常產生于呼吸道上皮細胞,而不是內皮細胞,主要來源于氣道而不是肺泡。正常成人上呼吸道和鼻竇內的FeNO水平高于下呼吸道10倍[9]。嗜酸粒細胞性氣道炎癥患者在炎癥細胞因子的刺激下,導致氣道誘導型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase,iNOS)表達增高,一氧化氮(nitric oxide,NO)以納摩爾(10-9mol)的濃度持續產生,而NO在健康人及非嗜酸粒細胞性氣道炎癥患者中很少表達[9]。BERRY等[10]在對哮喘患者誘導痰中嗜酸粒細胞與FeNO值相關性研究發現,FeNO值與誘導痰嗜酸粒細胞浸潤程度有顯著相關性(γ=0.620,P＜0.01),當嗜酸粒細胞性氣道炎癥時,氣道炎癥細胞產生大量NO,而中性粒細胞浸潤為主的炎癥FeNO則無明顯改變,因此FeNO可以作為氣道炎癥標志物反映嗜酸粒細胞性氣道炎癥[11]。

本研究發現,CVA患者在FeNO濃度顯著增高情況下,糖皮質激素治療可使嗜酸性粒細胞數目明顯減少, NO含量明顯降低,明顯改善氣道炎癥程度。吸入糖皮質激素能迅速顯著抑制呼出氣一氧化氮,其水平與糖皮質激素的治療的療效之間存在顯著相關(γ=0.586,P= 0.000 3)[12],并且呼出氣NO水平下降早于患者臨床癥狀、氣道阻塞程度和氣道高反應性的改善[13]。

筆者的研究發現,采用FeNO用于指導臨床糖皮質激素減量,與使用傳統方法比較,可減少糖皮質激素20%用量,復發率雖有輕度增高,但并無明顯統計學差異。目前在治療哮喘中糖皮質激素的用量主要依據患者的臨床癥狀和肺功能來進行調整,然而本研究在保證哮喘控制的前提下,通過監測FeNO水平來指導ICS劑量的調整,其最終的糖皮質激素用量明顯低于在使用傳統的評價標準下的激素用量。SMITH等[14]在成人哮喘患者當中以FeNO＞36 ppb作為調整ICS劑量的指標,發現借助于FeNO測定可以顯著減少ICS維持劑量而不影響哮喘控制。PIJNENBURG等[15]在兒童哮喘患者中也采用類似的策略,以FeNO＞30 ppb為調整的閾值,證實根據FENO水平調整糖皮質激素劑量不會增加糖皮質激素用量,但可改善氣道炎癥和氣道反應性。目前有多個臨床中心正在對FeNO是否可以作為指導ICS治療劑量最佳化的炎癥性指標進行進一步研究[16-18]。

綜上所述,FeNO檢測可以較好地判斷CVA患者的治療效果,評價CVA的控制情況較傳統方法更加靈敏,并且減少控制哮喘所需的ICS的用量,減少激素副作用,有效延緩病情進展。因此,FeNO檢測可作為咳嗽變異性哮喘糖皮質激素治療過程中的監測指標,尤其對癥狀較輕、肺功能改變不明顯的哮喘患者具有更高的臨床應用價值。

[1] 中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.咳嗽的診斷與治療指南(2009版)[J].中華結核和呼吸雜志,2009,32(6): 407-413.

[2] ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide,2005[J].Am J Respir Crit Care Med,2005,171(8):912-930.

[3] 張清玲.支氣管激發試驗的研究進展[J].國外醫學:呼吸系統分冊,2004,24(1):30-33.

[4] 中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療及教育和管理方案) [J].中華結核和呼吸雜志,2003,26(3):7-13.

[5] 洪建國.咳嗽變異性哮喘與兒童慢性咳嗽[J].臨床兒科雜志,2007,25(6):431-434.

[6] NIIMI A,MATSUMOTO H,MISHIMA M.Eosinophilic airway disorders associated with chronic cough[J].Pulm Pharmacol Ther,2009,22(2):114-120.

[7] SANO T,UEDA H,BANDO H.A preliminary study of PEFR monitoring in patients with chronic cough[J].Lung, 2004,182(5):285-295.

[8] MATSUMOTO H,NIIMI A,TAKEMURA M,et al.Features of cough variant asthma and classic asthma during methacholine-induced brochoconstriction:a cross-sectional study[J].Cough,2009,5:3.

[9] 任旭斌,劉春濤,黃玉芳,等.呼出氣一氧化氮檢測對支氣管哮喘的診斷價值[J].中國呼吸與危重監護雜志, 2009,8(4):322-326.

[10] BERRY M A,SHAW D E,GREEN R H,et al.The use of exhaled nitric oxide concentration to identify eosinophilic airway inflammation:an observational study in adults with asthma[J].Clin Exp Allergy,2005,35(9):1175-1179.

[11] LIM K G,MOTTRAM C.The use of fraction of exhaled nitric oxide in pulmonary practice[J].Chest,2008,133(5): 1232-1242.

[12] BECK-RIPP J,GRIESE M,ARENZ S,et al.Changes of exhaled nitric oxide during steroid treatment of childhood asthma[J].Eur Respir J,2002,19(6):1015-1019.

[13] BATES CA,SILKOFF PE.Exhaled nitric oxide in asthma: from bench to bedside[J].J Allergy Clin Immunol,2003, 111(2):256-262.

[14] SMITH A D,COWAN J O,BRASSETT K P,et al.Use of exhaled nitric oxide measurements to guide treatment in chronic asthma[J].N Engl J Med,2005,352(21):2163-2173.

[15] PIJNENBURG M W,BAKKER E M,HOP W C,et al.Titrating steroids on exhaled nitric oxide in children with asthma:a randomized controlled trial[J].Am J Respir Crit Care Med,2005,172(7):831-836.

[16] BERG J,LINDGREN P.Economic evaluation of FE(NO) measurement in diagnosis and 1-year management of asthma in Germany[J].Respir Med,2008,102(2):219-231.

[17] SHAW D E,BERRY M A,THOMAS M,et al.The use of exhaled nitric oxide to guide asthma management:a randomized controlled trial[J].Am J Respir Crit Care Med, 2007,176(3):231-237.

[18] FRANKLIN P J,STICK S M.The value of FeNO measurement in asthma management:the motion against FeNO to help manage childhood asthma——reality bites[J].Paediatr Respir Rev,2008,9(2):122-126.

DOI 10.3870/yydb.2014.03.016

R977.1;R56

A

1004-0781(2014)03-0331-04

2013-06-04

2013-08-02

潘靜(1980-),女,浙江上虞人,主治醫師,學士,研究方向:慢性咳嗽的診斷與治療。電話:021-62909911, E-mail：panjwei@163.com。

金曉燕(1965-),女,上海人,主任醫師,學士,研究方向:慢性咳嗽的診斷與治療。電話:021-62909911,E-mail：czxhxnk@163.com。