呼出氣一氧化氮檢測對咳嗽變異性哮喘糖皮質(zhì)激素減量治療的價值

潘靜，曾健，陳敏，金曉燕

(上海市長寧區(qū)中心醫(yī)院呼吸科，上海 200336)

·呼吸系統(tǒng)疾病用藥專欄·

呼出氣一氧化氮檢測對咳嗽變異性哮喘糖皮質(zhì)激素減量治療的價值

潘靜，曾健，陳敏，金曉燕

(上海市長寧區(qū)中心醫(yī)院呼吸科，上海 200336)

目的 探討呼出氣一氧化氮(FeNO)檢測在咳嗽變異性哮喘糖皮質(zhì)激素控制治療中的意義。方法選取首次確診并以吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)為初始治療的咳嗽變異性哮喘(CVA)患者43例。隨機分成兩組,肺功能(CON)組(n=21)根據(jù)CON指標(biāo),FeNO組(n=22)根據(jù)FeNO檢測值,評判ICS減量的時機。每3個月為一隨訪階段,隨訪12個月。比較兩組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、肺功能、FeNO值等基本特征,以及各階段ICS使用量、平均使用量和復(fù)發(fā)率。結(jié)果第6個月～第9個月CON組ICS使用量為(204.76±31.23)μg·d-1,FeNO組為(131.82±16.63)μg·d-1,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);其余各階段ICS使用量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。整個隨訪過程中,平均ICS使用量,FeNO組[(249.55±15.58)μg·d-1]明顯低于CON組[(310.00±22.60)μg·d-1],差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。與CON組比較,FeNO組復(fù)發(fā)率輕度增高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論FeNO可作為咳嗽變異性哮喘糖皮質(zhì)激素治療過程中的監(jiān)測指標(biāo),對糖皮質(zhì)激素的減量治療具有指導(dǎo)作用。

糖皮質(zhì)激素；哮喘,咳嗽變異性；一氧化氮,呼出氣；肺功能；減量治療；復(fù)發(fā)率

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma,CVA)是一種以咳嗽為唯一或主要表現(xiàn)、不伴明顯喘息的特殊類型哮喘[1]。CVA是我國慢性咳嗽的重要病因之一,以氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥為特征,并伴有呼吸道重構(gòu)及氣道反應(yīng)性增高,因此氣道炎癥標(biāo)志物對于CVA的病因鑒別和治療評價具有重要意義。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)檢測是近年發(fā)展起來的一項新的氣道炎癥檢測技術(shù),與支氣管哮喘患者的嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥有較好的相關(guān)性。CVA患者對吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroids,ICS)治療反應(yīng)良好,但是停用或減用ICS后,咳嗽癥狀可能再現(xiàn)。因此,選擇糖皮質(zhì)激素減量的時機尤為關(guān)鍵。本試驗的目的是通過FeNO檢測氣道炎癥情況,對比通過臨床癥狀和肺功能進(jìn)行糖皮質(zhì)激素減量的傳統(tǒng)方法,統(tǒng)計CVA的復(fù)發(fā)率和糖皮質(zhì)激素用量,進(jìn)而研究糖皮質(zhì)激素減量時機,為FeNO檢測在CVA的臨床激素治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 我院呼吸科門診確診的CVA患者43例。診斷標(biāo)準(zhǔn):參照中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會制定的《咳嗽的診斷與治療指南》(2009年版)[1]:①慢性咳嗽,常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽;②支氣管激發(fā)試驗陽性或支氣管舒張試驗陽性;③支氣管舒張藥治療有效。入選標(biāo)準(zhǔn):①明確診斷CVA,診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度分級參考文獻(xiàn)[1];②有較好的依從性,能配合肺功能及FeNO檢查;③FeNO測定值高于正常值32 ppb;④以ICS為初始治療;⑤無吸煙史或戒煙＞4周;⑥無呼吸道感染及其他合并癥。排除標(biāo)準(zhǔn):①4周內(nèi)使用過全身糖皮質(zhì)激素;②不能配合肺功能及FeNO測定;③治療期間未戒煙;④對哮喘治療計劃不依從。本研究共計納入受試者43例,將研究對象隨機分為2組:肺功能(CON)組21例和FeNO組22例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。兩組FEV1值、PEF值、FeNO值比較,均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),見表1。CON組根據(jù)肺功能指標(biāo),FeNO組根據(jù)FeNO檢測值,調(diào)整糖皮質(zhì)激素的使用劑量。

1.2 治療方法 確診的CVA患者(均行FeNO檢測),參照文獻(xiàn)[1]推薦的治療方案給予沙美特羅替卡松粉吸入劑(100/250/500 μg,GlaxoSmithKline,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H20040311)500 μg·d-1或等量ICS+長效支氣管擴張藥。以3個月作為一個隨訪階段,復(fù)測肺功能和FeNO,并根據(jù)肺功能及FeNO值調(diào)整ICS用量,進(jìn)行降級(ICS 200 μg·d-1或ICS 100 μg·d-1)或升級(ICS 750 μg·d-1或ICS 1 000 μg·d-1)治療。每階段進(jìn)行療效評估,統(tǒng)計ICS用量及復(fù)發(fā)率,隨訪12個月。

表1 兩組患者基本特征比較 ±s

表1 兩組患者基本特征比較 ±s

組別例數(shù)性別/例男女年齡/歲體質(zhì)量指數(shù)FEV1PEF % FeNO/ppb CON組21101130.00±1.8123.60±0.5490.83±2.2985.05±2.8670.90±6.25 FeNO組22121028.68±2.1624.19±0.7697.15±3.0084.34±3.2276.86±5.23P0.660.640.540.100.870.47

1.3 觀察指標(biāo)與觀察方法

1.3.1 FeNO測定 檢測指標(biāo)FeNO(ppb)(1 ppb=1× 10-9mol·L-1),呼出氣流速50 mL·s-1,使用FeNO測定儀(Aerocrine AB,Solna,Sweeden),按照美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸病學(xué)會(ATS/ERS)發(fā)表的FeNO檢測標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程[2]進(jìn)行操作。

1.3.2 肺功能檢測 采用肺功能檢測儀(JEAGER, Sion,German)進(jìn)行測定,選取第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second,FEV1)、最大呼氣流量(peak expiratory flow,PEF)作為主要評價指標(biāo)。

1.3.3 支氣管激發(fā)試驗 采用乙酰甲膽堿作為激發(fā)劑,激發(fā)劑量依次為0.010,0.019,0.039,0.082, 0.159,0.267,0.682,1.267 mg,FEV1降至基礎(chǔ)值的80%,即刻停止試驗。以引起FEV1下降超過20%時吸入的累積劑量為激發(fā)閾值,即PD20FEV1＜2.5 mg定義為支氣管激發(fā)試驗陽性[3]。

1.3.4 支氣管舒張試驗 測定受試者的FEV1作為基礎(chǔ)值,然后使用定量吸入裝置給予沙丁胺醇400 μg, 15 min后復(fù)測FEV1,以吸入沙丁胺醇后FEV1改善12%以上并且絕對值增加＞200 mL定義為支氣管舒張試驗陽性[4]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0版統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。連續(xù)變量的組間比較采用t檢驗;率的比較采用Pearsonχ2檢驗及Fisher精確概率法,P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖皮質(zhì)激素用量 每3個月隨訪1次,根據(jù)肺功能或FeNO值調(diào)整糖皮質(zhì)激素用量。第3個月,CON組糖皮質(zhì)激素用量調(diào)整為(395.24±40.96)μg·d-1, FeNO組調(diào)整為(293.18±34.86)μg·d-1,組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。第6個月,CON組ICS用量調(diào)整為(321.43±42.34)μg·d-1,FeNO組調(diào)整為(231.82±33.15)μg·d-1,組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。第9個月,CON組糖皮質(zhì)激素用量調(diào)整為(204.76±31.23)μg·d-1,FeNO組調(diào)整為(131.82± 16.63)μg·d-1,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02)。第12個月,CON組ICS用量調(diào)整為(128.57±15.65) μg·d-1,FeNO組調(diào)整為(90.91±13.01)μg·d-1,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

整個隨訪過程中,CON組患者糖皮質(zhì)激素平均使用量(310.00±22.60)μg·d-1,FeNO組患者平均使用量(249.55±15.58)μg·d-1,CON組顯著高于FeNO組,兩組間比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 復(fù)發(fā)率 按每3個月為一個隨訪階段,CON組各階段的復(fù)發(fā)率分別為9.5%(第0～3個月)、4.8%(第3～6個月)、9.5%(第6～9個月)、9.5%(第9～12個月)。FeNO組各階段的復(fù)發(fā)率分別為4.5%(第0～3個月)、9.1%(第3～6個月)、13.6%(第6～9個月)、18.2%(第9～12個月)。各階段兩組患者復(fù)發(fā)率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

采用Kaplan-Meier法計算整個隨訪時間段兩組CVA患者累計復(fù)發(fā)率,繪制累計復(fù)發(fā)率曲線(圖1)。研究發(fā)現(xiàn),CON組患者累計復(fù)發(fā)率為26.3%,FeNO組為42.8%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

圖1 兩組患者的累計復(fù)發(fā)率曲線(Kaplan-Meier法)

3 討論

CVA存在與典型哮喘(classic asthma,CA)相似的呼吸道炎癥和呼吸道重構(gòu),伴呼吸道反應(yīng)性增高。如果不對CVA進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑缙诟深A(yù),約1/3 CVA患者會出現(xiàn)喘息癥狀,并且可以發(fā)展為典型哮喘。臨床資料顯示,CVA經(jīng)ICS治療后,可以預(yù)防哮喘的發(fā)生[5]。基于CVA可能是典型哮喘的早期表現(xiàn)的考慮,早期使用ICS對CVA進(jìn)行干預(yù)可望改善其預(yù)后。

長期使用糖皮質(zhì)激素會帶來一定不良反應(yīng),因此待哮喘癥狀控制后需及時調(diào)整糖皮質(zhì)激素用量,盡可能避免激素不良反應(yīng)。目前在治療哮喘中糖皮質(zhì)激素的用量主要依據(jù)患者的臨床癥狀和肺功能來調(diào)整。但是,CVA患者的肺功能研究顯示,其最大呼氣流量PEF/FEV1正常或接近正常,與健康人或感染后咳嗽患者比較,其PEF/FEV1值可能有輕度降低[6](P＜0.05)。多數(shù)CVA患者有輕度最大呼氣流速(PEF)晝夜變化,而且這種波動與咳嗽發(fā)生一致,然而CVA患者PEF晝夜變化的嚴(yán)重程度比CA輕[7]。研究表明,CVA的喘息閾值高于CA,而呼吸道反應(yīng)性低于CA,CVA可能有輕微呼吸道收縮,但并不伴肺功能明顯下降或喘鳴[8]。CVA患者的肺功能檢查并不能完全有效反映氣道炎癥情況,也無法完全有效指導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的減量治療,因此需要尋找一種臨床新技術(shù),輔助甚至替代傳統(tǒng)方法來指導(dǎo)CVA患者的糖皮質(zhì)激素減量治療。

近年來作為評估氣道炎癥無創(chuàng)性指標(biāo)——FeNO在臨床工作中逐漸受到重視。FeNO通常產(chǎn)生于呼吸道上皮細(xì)胞,而不是內(nèi)皮細(xì)胞,主要來源于氣道而不是肺泡。正常成人上呼吸道和鼻竇內(nèi)的FeNO水平高于下呼吸道10倍[9]。嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥患者在炎癥細(xì)胞因子的刺激下,導(dǎo)致氣道誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase,iNOS)表達(dá)增高,一氧化氮(nitric oxide,NO)以納摩爾(10-9mol)的濃度持續(xù)產(chǎn)生,而NO在健康人及非嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥患者中很少表達(dá)[9]。BERRY等[10]在對哮喘患者誘導(dǎo)痰中嗜酸粒細(xì)胞與FeNO值相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn),FeNO值與誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞浸潤程度有顯著相關(guān)性(γ=0.620,P＜0.01),當(dāng)嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥時,氣道炎癥細(xì)胞產(chǎn)生大量NO,而中性粒細(xì)胞浸潤為主的炎癥FeNO則無明顯改變,因此FeNO可以作為氣道炎癥標(biāo)志物反映嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥[11]。

本研究發(fā)現(xiàn),CVA患者在FeNO濃度顯著增高情況下,糖皮質(zhì)激素治療可使嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目明顯減少, NO含量明顯降低,明顯改善氣道炎癥程度。吸入糖皮質(zhì)激素能迅速顯著抑制呼出氣一氧化氮,其水平與糖皮質(zhì)激素的治療的療效之間存在顯著相關(guān)(γ=0.586,P= 0.000 3)[12],并且呼出氣NO水平下降早于患者臨床癥狀、氣道阻塞程度和氣道高反應(yīng)性的改善[13]。

筆者的研究發(fā)現(xiàn),采用FeNO用于指導(dǎo)臨床糖皮質(zhì)激素減量,與使用傳統(tǒng)方法比較,可減少糖皮質(zhì)激素20%用量,復(fù)發(fā)率雖有輕度增高,但并無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。目前在治療哮喘中糖皮質(zhì)激素的用量主要依據(jù)患者的臨床癥狀和肺功能來進(jìn)行調(diào)整,然而本研究在保證哮喘控制的前提下,通過監(jiān)測FeNO水平來指導(dǎo)ICS劑量的調(diào)整,其最終的糖皮質(zhì)激素用量明顯低于在使用傳統(tǒng)的評價標(biāo)準(zhǔn)下的激素用量。SMITH等[14]在成人哮喘患者當(dāng)中以FeNO＞36 ppb作為調(diào)整ICS劑量的指標(biāo),發(fā)現(xiàn)借助于FeNO測定可以顯著減少ICS維持劑量而不影響哮喘控制。PIJNENBURG等[15]在兒童哮喘患者中也采用類似的策略,以FeNO＞30 ppb為調(diào)整的閾值,證實根據(jù)FENO水平調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量不會增加糖皮質(zhì)激素用量,但可改善氣道炎癥和氣道反應(yīng)性。目前有多個臨床中心正在對FeNO是否可以作為指導(dǎo)ICS治療劑量最佳化的炎癥性指標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步研究[16-18]。

綜上所述,FeNO檢測可以較好地判斷CVA患者的治療效果,評價CVA的控制情況較傳統(tǒng)方法更加靈敏,并且減少控制哮喘所需的ICS的用量,減少激素副作用,有效延緩病情進(jìn)展。因此,FeNO檢測可作為咳嗽變異性哮喘糖皮質(zhì)激素治療過程中的監(jiān)測指標(biāo),尤其對癥狀較輕、肺功能改變不明顯的哮喘患者具有更高的臨床應(yīng)用價值。

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DOI 10.3870/yydb.2014.03.016

R977.1;R56

A

1004-0781(2014)03-0331-04

2013-06-04

2013-08-02

潘靜(1980-),女,浙江上虞人,主治醫(yī)師,學(xué)士,研究方向:慢性咳嗽的診斷與治療。電話:021-62909911, E-mail：panjwei@163.com。

金曉燕(1965-),女,上海人,主任醫(yī)師,學(xué)士,研究方向:慢性咳嗽的診斷與治療。電話:021-62909911,E-mail：czxhxnk@163.com。