紅景天輔助抗腫瘤作用研究進展*

雷英瑛,郭小紅,劉利,周凡

(新疆華世丹藥物研究有限責任公司,烏魯木齊 830011)

·藥學進展·

紅景天輔助抗腫瘤作用研究進展*

雷英瑛,郭小紅,劉利,周凡

(新疆華世丹藥物研究有限責任公司,烏魯木齊 830011)

該文通過查閱相關文獻,對紅景天輔助抗腫瘤及骨髓造血系統、免疫系統、腎臟的保護作用等藥理作用進行綜述。紅景天輔助抗腫瘤,并能夠減弱放化療的毒副作用,為紅景天用于腫瘤臨床治療提供一定的依據。

紅景天;抗腫瘤;藥理作用

惡性腫瘤是目前嚴重危害人民健康的重大疾病之一,已成為我國城市居民的第一大死亡原因和農村居民的第二大死亡原因。放射治療(放療)、化學治療(化療)是目前治療腫瘤的主要手段,對多種癌癥具有較好的療效。但同時也對正常細胞無選擇性殺傷,從而產生免疫力低下、骨髓造血系統損傷、胃腸道反應等毒副作用,嚴重影響腫瘤患者的生活質量,甚至導致治療失敗。因此,克服放化療導致的毒副作用一直是腫瘤治療面臨的一個重要課題。紅景天(Rhodiola rosea)是景天科(Crassulaceae)紅景天屬(Rhodiola)植物,多年生草本或亞灌木植物,藏名“掃羅瑪爾布”,被譽為“高原人參”“雪山仙草”,多以根、根莖或全草入藥,具有扶正固本、補氣養血、清熱潤肺等功效,自古以來作為強壯良藥在藏漢民間廣泛使用[1]。從我國古代的《神農本草》《本草綱目》到現代藥典都對紅景天有詳細介紹。《新編藥物學》第16版中記載:紅景天具有適應原樣作用,能促進人體自行調節,亦即雙向調節作用;能提高人體對不良環境因素刺激的抵抗力和耐受力,如抵抗高溫、嚴寒、缺氧、污染、輻射、噪聲、有毒有害物質等不良因素對機體的影響。由于紅景天是生長在高山草地及溝谷間的惡劣條件下,自然氣候多變的苔原帶野生植物,其生命力強,具有獨特的生物活性。現代研究證明紅景天對腫瘤治療有輔助作用,現就其有關研究綜述如下。

1 紅景天的輔助抗腫瘤作用

朱亞杰等[2]研究不同濃度紅景天苷作用下肝癌細胞(W256,H22,Hepa 1-6)的增殖情況,采用受精后24 h健康TG(VEGRR2/GFP)系血管熒光轉基因斑馬魚作為實驗動物模型,加入不同濃度紅景天苷與胚胎共同孵育后在熒光顯微鏡下觀察背部節間血管(intersegmental vessels,ISV)生成數目,研究紅景天苷對人臍靜脈內皮細胞(human umbilical vein endothelial cell,HUVEC)生長及遷移的影響。結果表明紅景天苷抑制肝癌細胞(W256,H22,Hepa 1-6)的增殖,并能有效抑制斑馬魚血管生成及抑制HUVEC的生長及遷移,且不顯示明顯細胞毒性,說明紅景天苷可明顯抑制肝癌細胞增殖,并能抑制血管生成。龍玲等[3]研究發現不同濃度的紅景天苷對人肝癌QGY-7703細胞生長均有不同程度的抑制作用,可導致細胞核內脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)產生有序斷裂,形成DNA梯形帶;下調Bcl-2和增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)蛋白的表達量,而使凋亡活化基因Bax與腫瘤抑制基因p53的蛋白表達量增高。說明紅景天苷對體外培養的QGY-7703細胞具有明顯的生長抑制作用和誘導凋亡作用,其誘導凋亡作用與Bcl-2家族成員、p53、Bax和PCNA基因調控有關。紅景天水提物可抑制體外培養乳腺癌細胞MCF-7的增殖[4],阻滯乳腺癌MDA-MB-435細胞增殖周期、降低乳腺癌MDA-MB-435細胞的增殖活性、減少促血管新生因子表達[5]。紅景天醇提物對小鼠宮頸癌U14的生長有一定的抑制作用,其機制可能與抑制PCNA和突變型p53蛋白的表達有關[6]。覃華等[7]用胃腺癌BGC-823在BALB/c小鼠建立皮下腫瘤模型,發現紅景天苷能明顯抑制胃腺癌BGC-823腫瘤的生長,同時能增加小鼠體質量,提高治療腫瘤的藥物耐受性,改善體液免疫功能而發揮抗癌作用,高效低毒,可與化療藥物合用提高其療效。韓學軍等[8]研究紅景天對體外培養人肺腺癌細胞系SPC-A-1細胞增殖和DNA合成的抑制作用,結果表明紅景天可能通過干擾細胞代謝、改變細胞外衣的性質抑制腫瘤細胞增殖。張明發等[9]研究表明紅景天苷及其苷元酪醇可通過提高細胞的抗氧化能力,清除活性氧,調控炎性細胞因子表達和抑制炎癥遞質合成,從而產生抗炎作用和防止癌變的發生。紅景天苷能上調幾種細胞周期蛋白依賴激酶抑制因子表達,減少細胞周期蛋白依賴激酶Cdc2和細胞周期蛋白B1表達,使癌細胞周期滯留在G2期,抑制癌細胞生長。紅景天苷對非特異性免疫、體液免疫和細胞免疫均有提高作用,也能對抗免疫抑制劑對骨髓造血功能的抑制。

2 紅景天對骨髓造血系統的保護作用

張新勝等[10-12]研究發現紅景天苷可能通過促使骨髓抑制貧血小鼠骨髓細胞解除G0/G1期阻滯,加速骨髓G0/G1期細胞向S期細胞、S期細胞向G2/M期細胞的轉化,升高骨髓細胞Bcl-2的表達,降低Bax的表達來抑制骨髓細胞凋亡,通過促進骨髓細胞中基質金屬蛋白酶表達增強、骨髓造血微環境中基質金屬蛋白酶活性升高,進而導致細胞外基質中或基質細胞膜上細胞因子的釋放、骨髓微血管損傷的修復以及造血干細胞(hematopoietic stem cells,HSCs)增殖、遷移和分化能力的增加來促進骨髓造血功能的恢復,并可能通過間接或直接作用刺激骨髓抑制貧血小鼠造血祖細胞的增殖來促進造血功能的恢復。李靜等[13-15]研究發現紅景天多糖可能通過促使骨髓抑制貧血小鼠骨髓細胞通過G1期的限制點,進入細胞增殖周期,加速骨髓細胞G0/G1期向S期、S期向G2/M期的轉化,促進骨髓造血細胞增殖,提示紅景天多糖可通過促進受放、化療損傷的骨髓細胞進入細胞周期,促進骨髓造血細胞增殖,促進放、化療骨髓抑制損傷與造血功能的恢復。其作用機制為可通過影響骨髓抑制小鼠骨髓細胞死亡受體Fas介導的Fas/FasL-caspase-3凋亡信號通路,減少骨髓細胞凋亡,促進骨髓造血功能的恢復。

劉三強等[16]研究發現紅景天對大鼠受高能X線輻射后外周血、骨髓白細胞有明顯保護作用,對大鼠胸腺及脾臟指數有明顯增高作用,說明紅景天對大鼠輻射損傷有明顯防護作用。仝國輝等[17]研究表明紅景天能夠提高經60Co-γ射線照射小鼠的外周血白細胞數和骨髓細胞DNA含量,降低骨髓嗜多染紅細胞微核率,且有一定的劑量-反應關系。提示紅景天在一定程度上具有降低小鼠對電離輻射的敏感性,減輕射線對細胞染色體損傷的作用。王琰娜[18]探討X射線照射大鼠造血系統及免疫系統的機體損傷以及紅景天對損傷的預防保護作用,實驗表明紅景天可明顯升高受照射大鼠的白細胞和血小板,減輕輻射對骨髓的影響,增加骨髓細胞數與骨髓細胞存活率,同時能增強大鼠脾巨噬細胞功能,顯著提高脾淋巴細胞存活率,增加脾臟指數和胸腺指數,說明紅景天對某些血細胞下降、骨髓抑制、免疫功能受損有一定預防作用。

3 紅景天對免疫系統的保護作用

羅文哲等[19]研究發現紅景天多糖對老年小鼠T淋巴細胞亞群、外周血白細胞介素(interleukin,IL)-2含量及抗體形成均有增強作用。葉莎莎等[20]研究紅景天苷對小鼠腹腔巨噬細胞體外增殖、凋亡、吞噬、胞內活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)及分泌一氧化氮(nitric oxide,NO)的影響,發現紅景天苷對內毒素脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和干擾素(interferon γ,IFN-γ)刺激的巨噬細胞增殖具有顯著的促進作用,對放線菌酮誘導的巨噬細胞凋亡具有顯著的抑制作用,對靜息態和活化態的巨噬細胞的吞噬功能均有增強作用,并能減少LPS和IFN-γ活化的巨噬細胞胞內活性氧ROS產生;但能促進LPS和IFN-γ活化的巨噬細胞NO分泌。李立等[21]研究表明紅景天提取物能增強綿羊紅細胞引起的小鼠遲發型超敏反應,增加抗體生成和血清凝血素水平,提高自然殺傷(nature kill, NK)細胞活性、碳廓清能力及巨噬細胞吞噬雞紅細胞的能力。說明紅景天提取物對小鼠的細胞免疫、體液免疫和NK細胞活性及非特異性免疫均具有促進作用。馬天翔等[22]給予人淋巴細胞60Co-γ射線一次性照射10 Gy,構建輻射防護模型,并檢測紅景天中6種苷及醇類化合物對輻射損傷人淋巴細胞增殖的保護作用。結果顯示給藥組均能夠顯著提高輻射損傷人淋巴細胞的增殖活性,說明紅景天中苷及醇類成分對60Coγ射線照射所致人淋巴細胞損傷具有一定的保護作用,其中濃度為25 μg·mL-1的絡塞維抗輻射作用最強。

4 紅景天對腎臟的保護作用

郭培培等[23]研究了紅景天對順鉑所致小鼠腎損傷的防護作用。紅景天連續給予小鼠灌胃12 d,第9天時腹腔注射順鉑(20 mg·kg-1)。注射順鉑后第3天采血處死動物,測定腎臟系數、腎皮質谷胱甘肽(glutathione,GSH)含量及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性。結果顯示小劑量紅景天能降低順鉑所致的小鼠血清尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肌酐(creatinine,CRE)含量的升高,明顯改善順鉑所致的腎組織GSH含量、SOD酶活力的變化,從而減輕順鉑的腎毒性,其機制可能與其抗氧化作用和清除自由基活性有密切關系。

5 紅景天輔助腫瘤治療的臨床應用

梁穎等[24]采用紅景天注射液輔助抗癌治療非小細胞肺癌晚期患者取得較好的效果。紅景天注射液能明顯抑制患者血清中血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),對于非小細胞肺癌組織中VEGF的陽性表達具有良好的抑制作用。它可以有效作用于腫瘤組織,控制其轉移、擴散,同時作用于VEGF抑制其為癌癥提供新生血管促進癌組織擴散的作用。抑制腫瘤的有效率可達64.4%,抑制內皮因子的同時還增強免疫功能,此外它對于心肌、免疫功能等均具有較好的保護作用,更適用治療化療患者淋巴細胞減少。在使用一線類抗癌藥物的同時輔以紅景天注射液既可以有效提高治療水平,將惡性腫瘤增殖進一步控制,又可以減少患者的骨髓抑制反應。

沈偉生等[25]觀察紅景天對應用表柔比星后患者的心肌保護作用。紅景天可明顯改善應用表柔比星后患者的心功能,抑制血清肌鈣蛋白Ⅰ、心肌背向散射積分的升高。

鄭榮輝等[28]研究口服紅景天對鼻咽癌同步放化療期內生存質量的影響。紅景天于鼻咽癌同步放化療期內服用,能有效提高患者生存質量,主要表現在反映主觀感覺較多的軀體、角色、情緒、認知及社會功能、失眠、疼痛、食欲喪失、疲倦領域。

6 結束語

上述研究說明紅景天對腫瘤治療有輔助作用,主要體現在兩個方面:①紅景天本身具有抗腫瘤作用,能夠增加對腫瘤的治療效果;②紅景天能夠降低腫瘤放、化療所引起的毒副作用,尤其是對放、化療所導致的免疫系統和骨髓造血系統損傷有保護作用。在臨床實踐中,一些癌癥患者在放化療前及治療過程中堅持服用紅景天,提高機體對放、化療的耐受性,同時減輕了放、化療的毒副作用,使治療得以順利完成。因此,紅景天可以作為癌癥患者放化療的輔助用藥。

[1] 李成義.中藥材鑒定學[M].北京:中國中醫藥出版社, 2006:86-87.

[2] 朱亞杰,程朋,蘇曉妹,等.紅景天苷對肝癌細胞增殖及斑馬魚血管生成作用的研究[J].現代腫瘤醫學,2012, 20(11):2240-2243.

[3] 龍玲,吳達,霍生東,等.紅景天苷體外誘導人肝癌QGY-7703細胞凋亡研究[J].西北農林科技大學學報,2011, 39(7):21-27.

[4] 張樹娜.藏藥唐古特紅景天水提物對人乳腺癌細胞MCF-7增殖的抑制作用[D].西寧:青海大學,2011:19-26.

[5] 劉艷虹,蔡敬宙,方建志,等.紅景天對乳腺癌治療的研究[J].中醫臨床研究,2010,4(2):1-3.

[6] 龍玲,吳達,馮若飛,等.紅景天抑制小鼠宮頸癌U14生長的研究[J].西北民族大學學報:自然科學版,2009,30 (4):39-42.

[7] 覃華,杜小燕,韓燕,等.紅景天苷對荷瘤小鼠抗腫瘤活性和免疫功能的研究[J].科學技術與工程,2011,11 (28):6811-6814.

[8] 韓學軍,李銳,明月.紅景天對人肺腺癌細胞系SPC-A-1 DNA合成的抑制作用[J].中國實驗診斷學,2010,14 (2):260-261.

[9] 張明發,沈雅琴.紅景天苷及其苷元酪醇的抗炎、抗腫瘤和免疫調節作用[J].藥物評價研究,2013,36(3):228-234.

[10] 張新勝,祝彼得,黃曉芹,等.紅景天苷對骨髓抑制貧血小鼠骨髓細胞周期和凋亡相關蛋白表達的影響[J].四川大學學報:醫學版,2005,36(6):820-823.

[11] 張新勝,祝彼得,金沈瑞,等.紅景天苷對骨髓抑制貧血小鼠骨髓基質金屬蛋白酶的影響[J].生物醫學工程學雜志,2006,23(6):1314-1319.

[12] 張新勝,王雁北,祝彼得,等.紅景天苷對骨髓抑制貧血小鼠造血祖細胞增殖的影響[J].四川動物,2008,27 (5):926-928.

[13] 李靜,祝彼得,陳永鋒,等.紅景天多糖對骨髓抑制貧血小鼠外周血及骨髓細胞周期的影響[J].四川解剖學雜志,2006,14(3):4-6.

[14] 李靜,祝彼得,黃安培.紅景天多糖對骨髓抑制小鼠表達凋亡相關蛋白的影響[J].陜西中醫學院學報,2008,31 (3):52-54.

[15] 李靜.紅景天多糖對骨髓抑制小鼠造血調控的實驗研究[D].成都:成都中醫藥大學,2007:12-46.

[16] 劉三強,張棋,苑文房.紅景天對大鼠輻射損傷防護作用的實驗研究[J].臨床醫學工程,2010,17(2):50-51.

[17] 仝國輝,譚壯生,楊慶.大花紅景天的抗輻射損傷作用[J].衛生毒理學雜志,2004,18(3):183-184.

[18] 王琰娜.中藥對X射線照射大鼠造血系統及免疫系統的預防保護作用[D].大連:大連醫科大學,2008:5-14.

[19] 羅文哲,王建杰,阮陽,等.紅景天多糖對老年小鼠免疫功能的影響[J].中國老年學雜志,2009,29(11):1360-1361.

[20] 葉莎莎,曾耀英,尹樂樂.紅景天苷對小鼠腹腔巨噬細胞體外增殖、凋亡、吞噬ROS和NO產生的影響[J].細胞與分子免疫學雜志,2011,27(3):237-241.

[21] 李立,王秋水,王亞東,等.紅景天提取物對小鼠免疫功能的影響[J].安徽農業科學,2011,39(6):3301-3302.

[22] 馬天翔,吳久鴻,史寧,等.紅景天中苷及醇類化合物抗輻射有效活性成分體外篩選研究[J].解放軍藥學學報, 2013,29(3):203-209.

[23] 郭培培,馬曉明,高麗萍,等.紅景天對順鉑所致小鼠腎毒性防護作用的實驗研究[J].時珍國醫國藥,2013,24 (5):1122-1123.

[24] 梁穎,鄧敬鋒,鄭乃瑩,等.紅景天注射液輔助化療治療非小細胞肺癌晚期對患者血清VEGF表達的影響作用研究[J].亞太傳統醫藥,2012,8(3):56-57.

[25] 沈偉生,高春恒,張華,等.紅景天預防含表柔比星方案化療所致心臟毒性臨床觀察[J].新中醫,2012,44(2): 18-20.

[26] 鄭玲,谷焰,伍建容,等.紅景天在腫瘤患者化療中的免疫功能調節作用[J].四川腫瘤防治,2007,20(1):30-32.

[27] 伍建容,鄭玲,張鴻彬,等.紅景天對腫瘤化療患者免疫功能的影響[J].中國中醫藥信息雜志,2008,15(6): 14-15.

[28] 鄭榮輝,李健,黃賴機,等.紅景天對鼻咽癌同步放化療期內患者生存質量的影響[J].現代醫學,2010,10 (10):26-28.

[29] 程小峰.大株紅景天注射液應用于肺癌化療患者的臨床研究[D].福州:福建中醫藥大學,2013:3-9.

DOI 10.3870/yydb.2014.10.025

R285.5

A

1004-0781(2014)10-1344-04

2013-09-04

2014-04-17

*國家科技支撐計劃課題資助(2012BAI30B00);新疆生產建設兵團科技攻關計劃課題資助(2012BA027)

雷英瑛(1989-),女,新疆烏魯木齊人,助理工程師,學士,主要從事藥物制劑研究。電話:0991-6611198,E-mail:leiyingyinglyy@126.com。

周凡(1984-),女,新疆烏魯木齊人,工程師,碩士,主要從事中藥化學成分研究。電話:0991-6611198,E-mail:zhoufan0220@sina.com。