杜仲葉分散片的制備與質量控制

王文寶，趙樹娟，楊俊濤，南極星，郭留成，朱吾元

(1.漯河醫學高等專科學校，漯河 462000；2.延邊大學藥學院，延吉 133000)

杜仲葉分散片的制備與質量控制

王文寶1，趙樹娟1，楊俊濤1，南極星2，郭留成1，朱吾元1

(1.漯河醫學高等專科學校，漯河 462000；2.延邊大學藥學院，延吉 133000)

目的 利用正交實驗設計法優選杜仲葉分散片處方,探討質量控制方法。方法采用單因素試驗法和正交實驗設計法,以崩解時間、分散均勻性作為評定指標,對填充劑、崩解劑的用量、種類、加入方式以及制片壓力等進行考察,并依據2010版《中華人民共和國藥典》附錄對杜仲葉分散片進行質量控制。結果最優處方為50%微晶纖維素為填充劑,15%低取代羥丙基纖維素-羥甲基淀粉鈉(1∶0.8)作為混合崩解劑,50%乙醇為潤濕劑,硬脂酸鎂為潤滑劑。結論自制的杜仲葉分散片的處方組成合理,符合分散片的質量要求,為藥物的二次開發奠定了基礎。

杜仲葉,分散片；質量控制；正交實驗

杜仲為我國的傳統中藥,早在《神農本草經》就列為上品。歷代醫家作為“補肝腎,強筋骨,安胎”等要藥。杜仲葉為杜仲科植物杜仲(Eucommia ulmoidesOliv.)的干燥葉[1]。現代研究表明,杜仲葉具有擴張血管、降低血壓及血糖血脂、增強免疫功能,以及鎮靜、鎮痛、抗炎、利尿、抗應激、抗衰老和減弱子宮收縮等作用。杜仲葉能明顯增加冠脈流量,對血壓具有雙向調節作用,被醫學界譽為最優質的天然降壓藥物,成為當今藥用開發熱點。

分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑[2]。這是一種新型固體制劑,生產工藝簡單,對生產條件無特殊要求,制備工藝與普通片劑基本相同,生產成本低,同時具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特點,可吞服、咀嚼、含吮,也可用少量水制成混懸液后服下,尤其適用老、幼、吞服有困難的患者。筆者采用單因素試驗法和正交實驗方法對處方中輔料種類及用量進行了優選,為杜仲葉分散片的工業化生產和推廣應用提供了一定依據。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 ZP198-17旋轉式壓片機(上海天峰制藥設備有限公司)；DZF-6020真空干燥箱(上海基瑋試驗儀器設備有限公司)；電子天平(北京賽多利斯儀器系統有限公司)；ZB-智能崩解儀(天津大學精密儀器廠)；RC-6溶出度測試儀(天津市國銘醫藥設備有限公司)。

1.2 試藥 杜仲葉購自河南張仲景大藥房,經鑒定為正品杜仲葉。杜仲葉干浸膏粉(自制,其主要活性成分以綠原酸計不少于3.37%)；淀粉(安徽山河藥用輔料有限公司,批號:091110)；乳糖(上海華茂藥業有限公司,批號:100601)；微晶纖維素(MCC,安徽山河藥用輔料有限公司,批號:110710)；羧甲基淀粉鈉(CMSNa,安徽山河藥用輔料有限公司,批號:110420)；低取代羥丙基纖維素(L-HPC,安徽山河藥用輔料有限公司,批號:110525)；交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP,美國國際特品有限公司,批號:090315)；硬脂酸鎂(天津市科密歐化學試劑開發中心,批號:100330)。

2 方法與結果

2.1 樣品制備 將原、輔料充分干燥,分別過篩孔內徑(150.0±6.6)μm篩。按處方量稱取杜仲葉干浸膏粉、填充劑MCC、崩解劑L-HPC(內加),混合均勻, 50%乙醇作為潤濕劑制軟材,孔徑1.40 mn(14目)篩網制粒,60℃減壓干燥30 min,整粒,外加崩解劑CMS-Na,加入潤滑劑硬脂酸鎂適量,混勻,壓片。

2.2 處方設計 以崩解時限為考察指標,采用單因素試驗法對分散片制備工藝影響較大的因素——崩解劑及加入方式、填充劑的種類和用量進行考察[3]。

2.2.1 崩解劑聯用及加入方式的確定 預實驗表明,兩種及以上崩解劑聯用及不同加入方式對分散片性能影響顯著。崩解劑的加入方法有外加法、內加法和內外加法。因內外加法集中了內加法和外加法的優點,即外加的崩解劑使分散片迅速崩解成較粗顆粒,內加的崩解劑使粗顆粒崩解成更細的粒子使藥物更快溶出。因此本研究采用兩種崩解劑聯用,選擇內外加法進行考察。

分別選用PVPP、CMS-Na和L-HPC中的兩種作為混合崩解劑,以MCC為填充劑,50%乙醇為潤濕劑,依照“2.1”項下方法制備分散片,以崩解時限和分散均勻性為考察指標,參照2010年版《中華人民共和國藥典》檢查方法進行。見表1。

結果表明,PVPP、CMS-Na和L-HPC任意兩種崩解劑聯用,分散均勻性均較好。但L-HPC內加、CMSNa外加制得的分散片崩解效果最佳,故選擇L-HPC內加、CMS-Na外加作為混合崩解劑的加入方法。

表1 崩解劑篩選結果

2.2.2 填充劑的確定 分別選用淀粉、乳糖和MCC作為填充劑,以L-HPC內加、CMS-Na外加為混合崩解劑,50%乙醇為潤濕劑,依照“2.1”項下方法制備分散片,以崩解時限和分散均勻性為考察指標。結果表明,選用MCC作為填充劑時,分散片的分散性較好,崩解時間最短。

2.2.3 壓片壓力的確定 按上述單因素試驗法確定的分散片處方組成,按照“2.1”項下方法制備不同硬度的分散片,對分散片的崩解時間、分散均勻性、外觀等進行測定。結果表明,分散片硬度控制在5.0～8.0 kg·(cm2)-1范圍內時較好。

2.3 處方優化 經過輔料單因素篩選實驗可知,在單因素考察的基礎上,以崩解時間和分散均勻性為評定指標,采用L9(34)正交實驗表,對處方中填充劑用量、崩解劑的用量和崩解劑內外加比例進行篩選。結果見表2～4[4]。

表2 3個因素水平表

通過方差分析,由表4可知,因素A對崩解時間有影響顯著,且A＞B＞C,B、C對崩解時間均無顯著性影響,結合直觀分析結果,最終確定分散片的最佳工藝為A3B2C1,即MCC用量為50%,崩解劑用量15%,LHPC(內加):CMS-Na(外加)為1∶0.8。

2.4 制備工藝的驗證 取一定的處方量的藥物和輔料,按最優的工藝條件生產3批(每批1 000片),進行工藝驗證[5]。結果崩解時限分別為31,39,35 s,硬度依次為6.71,6.41,6.69 kg,分散均勻性均合格,表明所確定的最優工藝條件穩定,重復性好。

表3 L9(34)正交實驗安排與結果

表4 崩解時間方差分析結果

2.5 質量評價

2.5.1 質量差異 取杜仲葉分散片20片,精密稱定總質量,求得平均片量后,再分別精密稱定每片的質量,每片質量與平均片量相比較,得出質量差異[6]。按上述操作平行測定3批樣品。結果表明,3批樣品的質量差異均小于5%。

2.5.2 崩解時限 取3批杜仲葉分散片各6片,按《中華人民共和國藥典》2010年版一部附錄ⅫA崩解時限檢查法檢查[6]。結果表明,3批樣品的崩解時限均在50 s內完全崩解。

2.5.3 分散均勻性 分別取3批杜仲葉分散片各6片,置250 mL燒杯中,加15～20℃的水100 mL,振搖3 min,結果全部崩解并通過篩孔內徑(850±29)μm (二號)篩[6]。

2.5.4 混懸液穩定性 取杜仲葉分散片3片,分別放入盛有50 mL水(20℃)燒杯中,充分攪拌分散后,于700 nm處測定其透光率,并記錄0,5,10,15,20,30 min時的透光率,取算術平均值后,計算(T1-T0)/T0,以(T1-T0)/T0對t作圖,通過參數評價分散均勻性。經線性回歸得K=0.162 1,r=0.964 6,表明混懸液穩定性良好。

2.5.5 溶出度測定 取杜仲葉分散片6片,按《中華人民共和國藥典》2010年版二部溶出度測定法第一法(籃法)進行[7]。溶出介質為磷酸鹽緩沖液(pH 7.4) 900 mL,溫度控制在(37.0±0.5)℃,轉速為100 r·min-1,依法操作。分別于1,2,4,6,8,10 min時取樣,過濾,精密吸取續濾液20 μL注入液相色譜儀,測定溶出度。結果杜仲葉分散片在6 min時已溶出87.2%。見圖1。

圖1 杜仲葉分散片中綠原酸的溶出曲線

3 討論

分散片是近年來研制開發的一種新型劑型,它克服了注射劑風險大、滴丸載藥量小、氣霧劑限制因素多等缺點,其生產工藝無特殊要求,可采用普通片劑生產線生產,兼具固體制劑和液體制劑的優點,同時克服了兩者的不足。作為中藥固體速釋劑型,分散片主要適用于難溶性藥物和有生物利用度問題的藥物,不適用于毒副作用較大、安全系數較低和易溶于水的藥物。經過不斷的發展和完善,在品種、質量上都取得了長足的進步,是一種值得開發的新型片劑,具有廣闊的市場前景。

根據分散片的特點和質量要求,在杜仲葉分散片的制備過程中,原、輔料首先要經過微粉化處理。在預實驗中,筆者曾將杜仲葉浸膏粉與親水性輔料共研磨,以增加粉末粒子表面的潤濕性,促進藥物溶出,結果在崩解時間和溶出度方面無差異。考慮工業化大生產實際需要,采用了浸膏粉末與填充劑直接混合的方法。分散片的硬度對藥物的崩解和溶出影響較大,在分散片制備中對壓力要進行嚴格的控制,壓力越大,崩解越慢,溶出也越慢,吸收就越慢；反之,藥物吸收吸收越快。因此,既要保證有適當的壓片,使崩解和溶出達到最優,同時又要能維持外觀、改善光潔度等。《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄對分散片的質量要求中規定了溶出度的檢查,在分散片的試驗設計與開發中,要明確崩解和溶出并不成正比關系,如果輔料使用不當,雖崩解較快,但藥物的溶出可能慢,因此在處方設計及工藝研究中,一定要對溶出度進行詳細的研究和周密的考察。

[1] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[M].北京:中國醫藥科技出版社,2010:154.

[2] 崔福德.藥劑學[M].6版.北京:人民衛生出版社,2007: 126.

[3] 胡展紅,張學農,周士俊.婦炎康分散片的輔料處方優化及體外釋藥特性[J].中成藥,2008,30(3):353-357.

[4] 王文寶,王占一,崔燕兵,等.正交實驗法優選虎杖葉滴丸的成型工藝[J].醫藥導報,2012,31(4):509-511.

[5] 羅曉健,新洪亮.板藍根泡騰片干法制粒工藝研究[J].中國中藥雜志,2008,33(12):1402-1405.

[6] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:中國醫藥科技出版社,2010:附錄IA.

[7] 吳素體,李正明,韓晉,等.恩替卡韋分散片的溶出度測定[J].解放軍藥學學報,2012,28(1):60-62

DOI 10.3870/yydb.2014.04.029

R286;R927.2

A

1004-0781(2014)04-0508-03

2013-04-15

2013-06-13

王文寶(1978-),男,吉林榆樹人,講師,碩士,主要從事藥物新技術和新劑型的研究。電話:0395-2964862, E-mail：wwbao1978@163.com。