奧沙利鉑臨床應用評價分析

程軍，張士勇，葉云

(安徽省蚌埠市第三人民醫院藥學部，蚌埠 233000)

·用藥指南·

奧沙利鉑臨床應用評價分析

程軍，張士勇，葉云

(安徽省蚌埠市第三人民醫院藥學部，蚌埠 233000)

目的 對安徽省蚌埠市第三人民醫院抗腫瘤藥物奧沙利鉑臨床應用情況進行回顧性調查并評價。方法調查該院2012年1月～2013年6月使用奧沙利鉑的病例,評價其用藥合理性及安全性。結果2012年1月～2013年6月該院使用奧沙利鉑的患者90例,符合說明書適應證有45例(占50.00%),符合《指南》推薦病種用藥的患者67例(占74.44%),不良反應主要為造血系統、消化系統及神經系統損害。結論奧沙利鉑在臨床應用中存在超說明書適應證用藥,用法用量不規范,臨床醫師對神經系統毒性反應監測意識不強,臨床藥師應以此為工作切入點,促進臨床合理用藥。

奧沙利鉑；合理用藥；臨床藥師

奧沙利鉑(oxaliplatin,L-OHP)是繼順鉑和卡鉑之后的第3代鉑類廣譜抗癌藥,其療效更好,毒性更低,且與順鉑和卡鉑無交叉耐藥。我院依據《衛生部三級綜合醫院評審標準》及《抗腫瘤藥物臨床應用指導原則(征求意見稿)》中提出的抗腫瘤藥物相關管理要求,將其列為特殊管理類抗腫瘤藥物。現對我院2012年1月～2013年6月奧沙利鉑臨床應用情況進行調查,評價其應用合理性。

1 資料與方法

利用醫院信息系統(hospital information system, HIS)調查2012年1月～2013年6月使用奧沙利鉑(商品名:艾恒,江蘇恒瑞醫藥股份有限公司,批準文號:國藥準字H20000337,規格:每支50 mg)的患者及相關信息,制定表格統計患者的診斷、病理類型、用法用量、不良反應等信息,與奧沙利鉑說明書及《美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)2013版臨床實踐指南》(簡稱《指南》)進行比較分析其臨床應用合理性,藥物不良反應臨床表現參照WHO《抗癌藥物不良反應分級標準》執行。

2 結果

2.1 臨床資料 2012年1月～2013年6月共90例患者使用奧沙利鉑191例次,其中男59例,女31例,年齡44～72歲,平均(53.2±15.3)歲,90例全部為聯合化療,國際TNM(Tumor Node Metastasis,TNM)分期均為Ⅲ或Ⅳ期患者。

2.2 用藥適宜性評價

2.2.1 適應證 90例患者全部為惡性腫瘤化療患者,臨床診斷與說明書及《指南》推薦的符合情況見表1。說明書載奧沙利鉑適應證為轉移性結直腸癌,2013版《指南》載適應證包括:可推薦用于治療晚期胃癌、卵巢癌、食管癌、胰腺癌。90例覆蓋10種惡性腫瘤,符合說明書適應證有45例(50.00%),符合《指南》推薦有67例(74.44%),說明書及《指南》均不支持使用的共23例(25.56%)。見表1。

表1 奧沙利鉑臨床應用適應證調查

2.2.2 用法用量 存在奧沙利鉑用法用量不規范。用量不適宜41例(45.56%),為給藥頻次未按說明書要求；用法不適宜中滴注時間不明確90例(100.00%),溶媒選擇未按說明書要求2例(2.22%)。

2.3 安全性評價 90例患者中有64例出現不良反應,藥品不良反應(adverse drug reaction,ADR)累及的系統有造血系統、神經系統和消化系統,依次分別為47(52.22%),34(37.78%)和15例(16.67%)。造血系統的臨床表現主要有中性粒細胞減少、血紅蛋白減少；神經系統的臨床表現主要有口腔感覺異常、指趾末端感覺麻木；消化系統的臨床表現主要有惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能損害。90例患者ADR臨床表現分級(度)情況分布見表2。

表2 90例患者ADR臨床表現分級情況 例

3 討論

3.1 超藥物說明書適應證以外的臨床應用 調查發現與說明書適應證及《指南》推薦適應證皆不符的用藥共23例,占25.46%,其診斷分別為肺癌、宮頸癌、鼻咽癌、乳腺癌。幾項關于非小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究中均證實了奧沙利鉑聯合化療治療非小細胞肺癌有效[1-3],其中MONNET等[1]進行的Ⅱ期多中心研究顯示有效率達到35%,但遠期生存及生活質量的研究仍不充分,目前仍未推薦為非小細胞肺癌一線化療藥物。國內學者WU等[4]開展的有關奧沙利鉑聯合放療治療鼻咽癌Ⅲ期臨床試驗結果顯示:可增加局部晚期鼻咽癌晚期患者在2年時的生存率,但未顯著改善患者的無局部復發生存率,鑒于奧沙利鉑具有高效低毒的特點,有望成為治療晚期鼻咽癌患者的另一種治療方案。

通過系統檢索中國期刊網全文數據庫(CNKI)和中文科技期刊全文數據庫(VIP),奧沙利鉑治療宮頸癌[5-7]及乳腺癌[8-10]均有文獻個案應用報道,依據牛津循證醫學中心(Oxford Centre for Evidence-based Medicine)證據評價體系標準均為D級,缺乏有效的臨床研究或高質量的系統評價作為依據[11]。

目前,抗腫瘤藥物超藥物說明書適應證用藥較普遍,這可能與腫瘤領域臨床試驗的最新結果不斷問世,而更多醫師基于患者的治療獲益考慮,會將《指南》推薦甚至是個案報道作為治療依據,存在風險。我院依據按照“衛生部三級綜合醫院評審標準”的要求,參考廣東省藥學會在2010年3月18日印發的《藥品未注冊用法專家共識》加強抗腫瘤藥物分級管理,以更好地滿足臨床用藥的合理需求。

3.2 用法用量不規范 奧沙利鉑說明書要求每3周給藥1次,溶媒選擇5%葡萄糖注射液250～500 mL,輸注時間為2～6 h,但在實際用藥過程中有45.6%患者未按給藥頻次要求給藥,用藥均超過3周,甚至達到45 d。未按給藥頻次要求給藥原因有患者依從性差、過分擔憂不良反應、患者經濟能力、床位緊張等,這對該藥物的臨床療效評價產生了一定影響。另外,調查發現全部患者未注明滴注時間或只注明“緩慢靜脈滴注”,2例患者溶媒選擇分別5%葡萄糖氯化鈉注射液及0.9%氯化鈉注射液,因奧沙利鉑與氯化鈉存在配伍禁忌,溶媒應選擇5%葡萄糖注射液。調查發現,有1例直腸癌患者伴有糖尿病選擇0.9%氯化鈉注射液作為溶媒,依據相關文獻報道,腫瘤伴糖尿病患者使用的奧沙利鉑可選擇果糖作為溶媒[12]。

3.3 安全性評價 通過調查發現奧沙利鉑在治療過程中的主要不良反應為造血系統、神經系統和消化系統損害,沒有發現藥物說明書中未記載的藥物不良反應,參照WHO《抗癌藥物不良反應分級標準》,主要是Ⅰ或Ⅱ級(度)毒性,只有1例結腸癌患者粒細胞指標呈現出Ⅲ級毒性,加用rhG-CSF后血液學指標恢復到正常水平。

相比于順鉑和卡鉑,外周神經毒性是奧沙利鉑最具特征性的不良反應[13],呈劑量限制性,主要表現在外周感覺神經,如肢體末端感覺障礙。調查發現,90例患者中有34例患者出現外周神經毒性反應,均在給藥后2～4 h后發生,符合奧沙利鉑急性神經毒性的特征,防治措施包括延長奧沙利鉑輸注時間從2～6 h、給藥的最初1～2 h內避免冷刺激[14]、輸注鈣鹽或鎂鹽[15]、輸注神經細胞保護藥谷胱甘肽(GSH)[16]等。2012年5月為規范其神經毒性的管理,國際首部《奧沙利鉑神經毒性管理白皮書》問世。但調查發現,我院臨床醫師在選擇奧沙利鉑時神經系統毒性監測意識不夠,臨床藥師深入腫瘤科等科室梳理相關用藥問題并有針對性地加強宣傳和培訓奧沙利鉑不良反應防治知識。

綜上所述,奧沙利鉑臨床應用中存在超說明書適應證用藥、用法用量不規范等問題,對發生的不良反應臨床表現及分級(度)情況與說明書比較并給予防治建議,為臨床合理用藥提供了參考。

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DOI 10.3870/yydb.2014.04.032

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A

1004-0781(2014)04-0515-03

2013-07-24

2013-09-16

程軍(1980-),男,安徽安慶人,主管藥師,碩士,從事臨床藥學工作。電話:0552-2055113,E-mail：andychengjun1980@sina.com。