對1例抗癲 藥致昏迷的臨床藥學分析

陳渝軍，汪洋，劉茂昌，張華年

(武漢市婦女兒童醫療保健中心，武漢 430016)

對1例抗癲 藥致昏迷的臨床藥學分析

陳渝軍，汪洋，劉茂昌，張華年

(武漢市婦女兒童醫療保健中心，武漢 430016)

通過對1例兒童癲 患者聯用拉莫三嗪和丙戊酸致昏迷的分析,探討臨床藥師利用治療藥物監測技術在診治過程中發揮的作用。結合具體病例,臨床藥師檢測患兒血清藥物濃度,建議調整用藥方案。幫助臨床醫師明確了藥物中毒的診斷,協助了臨床治療。臨床藥師應充分利用藥學技術優勢,為臨床合理用藥提供保障。

拉莫三嗪；丙戊酸；臨床藥師；治療藥物監測；癲 ；不良反應

癲 (epilepsy,EP)是大腦神經元突發性異常放電,導致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病,兒童是該病的高發群體。目前抗癲 治療的手段大致分為藥物治療、手術治療以及神經調控治療三類,其中藥物治療常作首選,但由于抗癲 藥物(antiepileptic drugs, AEDs)普遍存在治療窗窄、毒副作用大等特點,因此利用治療藥物監測(therapeutic drug monitoring,TDM)手段實施個體化給藥是保證患兒獲取最佳療效和最低風險的必要手段。現介紹1例臨床藥師利用TDM協助臨床診斷和解救拉莫三嗪聯合丙戊酸抗癲 治療致昏迷的病例,以此探討TDM在臨床藥學工作中的重要性。

1 病例介紹

患兒,男,10歲6個月,體質量19 kg。主訴“間斷抽搐7年,持續發熱4 d,昏迷2 d”,門診以“昏迷原因待查:中樞神經系統感染？驚厥持續狀態”收入院。入院3 d前出現發熱,體溫最高達39.6℃,無寒戰,無咳嗽,有口腔潰瘍。于當地診所就診,予喜炎平、阿洛西林治療2 d,無好轉,仍發熱,2 d后出現抽搐,表現四肢強直抽動,雙眼凝視,上翻,顏面發紺,持續不能緩解,約1 h余,一直處昏迷狀態,于當地中心醫院住院治療2 d,仍繼續服用AEDs,其他用藥不詳。入院體檢:體溫38.7℃,呼吸20次·min-1,脈搏140次·min-1,血壓84/46mmHg(1mmHg= 0.133 kPa)。面容正常,深昏迷,皮膚彈性正常,未見皮疹,皮下無出血,全身淺表淋巴結未捫及腫大,鞏膜無黃染,雙瞳對光反射正常。咽充血,咽峽部及口腔頰黏膜可見皰疹,雙側扁桃體無腫大。呼吸音清晰,心律齊,心音有力,心臟各聽診區均未聞及雜音。腹部外形正常,全腹柔軟,肝脾未腫大。四肢未見異常,活動無受限,各關節未見異常,活動無受限,昏迷狀態,腹壁反射減弱,雙側膝腱反射減弱,布氏征、克氏征均陰性。既往史:患兒無肝病史,7年前無明顯誘因出現抽搐,表現嘔吐白沫,雙手握拳,四肢強直抽動,雙眼上翻,凝視,顏面發紺,持續數分鐘至半小時不等,每次發作性質相同,不伴發熱。先后于北京、上海、武漢等地就診,診斷為癲 。曾口服托吡酯、奧卡西平,效果欠佳,仍有間斷抽搐。2年前開始并一直口服丙戊酸鈉(湖南省湖中制藥有限公司,批準文號:國藥準字H43020874,規格:每片0.2 g)每次0.2 g,tid,拉莫三嗪(葛蘭素史克公司,進口藥品注冊證號:H20080522,規格:每片50 mg)每次125 mg,bid,香草醛片(中國藥科大學制藥有限公司,批準文號:國藥準字H32025802,規格:每片0.2 g)每次0.4 g,bid。抽搐明顯好轉,偶有小抽搐,表現雙手不能持物,持續數秒鐘好轉,無意識改變。入院初步診斷為“昏迷原因待查:中樞神經系統感染？驚厥持續狀態、癲 ”。

2 診治過程

實驗室及其他檢查結果:血氣分析正常,B型鈉尿肽前體PRO-BNP測定(熒光免疫法)NT-proBNP 2 399 pg·mL-1,示心功能衰竭。腦脊液常規:糖定性陽性,顏色為無色,濁度為透明,蛋白定性為弱陽性,白細胞計數9×106·L-1,可見紅細胞；腦脊液生化:氯化物164.7 mmol·L-1,糖5.17 mmol·L-1,蛋白含量0.69 g·L-1,氯化物升高；腦脊液清蛋白測定(免疫測定法)結果為382.00 mg·L-1,稍高。尿常規示尿蛋白弱陽性,其余均陰性。血沉正常,超敏C-反應蛋白60.70 mg·L-1。血氨濃度18 μmol·L-1,正常。腦電圖異常,表現為彌漫性慢波,周期性放電傾向。頭顱CT示腦溝寬,胸片示兩肺紋理增強、增多,呈肺間質浸潤改變,未見實質性浸潤。經頭孢呋辛等抗感染、神經節苷脂護腦、甘露醇脫水及護心護肝等對癥治療,繼續服用藥物抗癲 治療。入院8 h前后血常規、肝腎功能、心肌酶譜變化情況見表1。

表1 兩次實驗室檢查結果

實驗室結果示重度肝損害、腎衰竭、心肌受損嚴重、凝血功能障礙。治療8 h后實驗室結果示肝功能損害進一步加重,腎衰竭、有透析指征,心肌損害進一步加重,凝血功能障礙稍有緩解。入院第1天臨床藥師參與會診,建議監測抗癲 藥物血藥濃度,EP持續狀態及藥物中毒待排除。第2天臨床藥師參與會診,根據實驗室檢查結果認為中樞神經系統感染暫可排除,實驗室測得丙戊酸血藥濃度為113.2 μg·mL-1(有效推薦濃度范圍50～100 μg·mL-1),由于該結果是停藥1 d后濃度仍超標,遂明確診斷為丙戊酸中毒,建議先停用丙戊酸鈉、香草醛片,繼續按原量服用拉莫三嗪并檢測其濃度,視EP控制情況再調整拉莫三嗪用量,在患兒的肝、腎衰竭和心肌損害得到糾正后再考慮調整抗EP治療用藥方案,第3天臨床醫生考慮抗癲藥物的影響,暫時停用拉莫三嗪,同時建議患兒行血液透析治療,家長拒絕,要求出院,已告知家長患兒病情未痊愈,可能加重引起生命危險導致死亡,家長仍要求出院,并表示一切后果自負,予以辦理出院。

3 討論

3.1 臨床藥師思路 該病例雖是一份不完整的案例,但仍然可以為今后的治療和診斷提供寶貴的經驗和教訓。該病例實驗室及影像學檢查結果排除患兒中樞神經系統感染,多考慮藥物導致昏迷。

患兒服用藥物中以丙戊酸致昏迷較常見,該藥說明書提示,在出現不明原因的昏睡和嘔吐或者精神狀態改變的患者中應該考慮出現高血氨癥腦病(valproate-inducedhyperammonemiaencephalopathy, VHE)的可能。有報道丙戊酸腦病是一種臨床上少見的AEDs的中樞神經系統不良反應,所報道的病例均伴有血氨水平增高,而無肝損害證據,通常發生在丙戊酸開始治療或聯用其他AEDs數天或數周內[1-3],亦有用藥20年發生腦病的報道[4],與藥物劑量無關,停藥后腦病癥狀及腦電圖異常很快恢復至正常。該患兒血氨并無升高,腦電圖表現為彌漫性慢波,而文獻報道有部分血氨正常者仍有出現丙戊酸腦病[5],丙戊酸導致患兒昏迷的可能性不能排除。

丙戊酸亦可產生肝、腦毒性反應致意識障礙[6]。腦毒性[1]致神經功能紊亂,出現嗜睡或木僵、昏迷、高熱,體檢可見嚴重腦損害、肌張力降低、深淺反射消失、眼外肌麻痹、瞳孔改變等,該患兒從體檢無腦損害及瞳孔改變等可排除丙戊酸致腦毒性反應。

丙戊酸說明書提示,有非常罕見嚴重肝功能損傷包括致死性的病例報道。在大多數病例中,肝損害在治療頭6個月里出現。兩例嚴重肝損害報道中,正常劑量下患者均示鞏膜或眼瞼黃染,丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartale aminotransferase,AST)、總膽紅素(total bilirubin,T-BiL)、直接膽紅素(bilirubin direct,D-BiL)均明顯上升[7-8]。該例患兒鞏膜無黃染,ALT、AST上升顯著,肝功能損害嚴重。另一方面,該患兒口服丙戊酸,一日31.6 mg·kg-1,劑量偏大,測丙戊酸濃度為113.2 μg·mL-1。綜上所述,不排除丙戊酸導致患兒肝功能損傷的可能。

3.2 監測AEDs血藥濃度 臨床藥師參與會診,建議監測丙戊酸及拉莫三嗪的血藥濃度監測。但醫生與藥師的溝通還有所欠缺,最終醫生只考慮了監測丙戊酸的血藥濃度,是因為醫生在以前的診治過程中接觸過丙戊酸中毒的病例,對此有了深刻的了解,但對拉莫三嗪未曾接觸,因此未同時監測拉莫三嗪的血藥濃度。

拉莫三嗪作為新一代廣譜、易耐受的抗癲 藥而備受推崇,但該藥說明書提示,不良反應中皮疹發生率高達10%,也有報吿認為皮疹是過敏綜合征的一部分,伴有多種形式的全身癥狀,包括發熱、淋巴腺病、顏面水腫和血液及肝的異常。這種綜合征引起臨床反應的嚴重程度有很大區別；罕見彌漫性血管內凝血和多器官衰竭。即使皮疹不明顯,注意過敏反應的早期表現(如發熱、淋巴腺病)是十分重要的。該患兒拉莫三嗪用量為一日6.6 mg·kg-1,超過推薦范圍,很可能導致拉莫三嗪中毒。另一方面,拉莫三嗪與丙戊酸聯合服用可使拉莫三嗪的平均半衰期增加近兩倍,可能增加抗癲 藥高敏綜合征(antiepilepticdrug hypersensitivity syndrome,AHS)的發生率[9-10]。拉莫三嗪導致患兒中毒并發生AHS不能排除。

3.3 該病例的不完整性原因分析 包括未檢測拉莫三嗪的血藥濃度,以及時獲取更多更有力的數據來指導醫生的用藥及更有效更及時地對患兒進行診治。導致未及時監測拉莫三嗪的血藥濃度,一方面在于醫生的認識不足,另一方面也是因為藥師和醫生的溝通不足。在這方面藥師應作出更多的努力,在醫生有所疑惑時應為醫生提供相應的文獻和資料供醫生參考,更應該提供有效的數據讓醫生相信并采用。

3.4 臨床藥師與醫師的溝通過程 在該病例中,患兒初步診斷“昏迷原因待查:中樞神經系統感染？驚厥持續狀態、癲 ”,腦脊液常規、生化等檢查排除了中樞神經系統感染,丙戊酸血藥濃度檢測結果也排除了癲導致的驚厥持續狀態,臨床藥師根據檢查結果,協助臨床明確診斷為藥物中毒,先停用了丙戊酸鈉和香草醛片,后暫時停用了拉莫三嗪,并建議患兒血液透析治療,總的方向是對的。通過對該病例的分析可見,丙戊酸中毒可以確定,但拉莫三嗪導致中毒也不能排除。醫生當初因為對拉莫三嗪接觸不多、認識不足忽略了檢測拉莫三嗪的血藥濃度并考慮其不良反應,但臨床藥師次日通過電子病歷平臺監護患兒病情及用藥情況后及時有效地與醫生溝通,建議加測患兒拉莫三嗪血藥濃度,醫生也欣然同意,可惜家長要求出院,未能監測。這可能是由于家長心情迫切,對病情短時間內未明顯改善缺乏耐心,從另一方面講,臨床的及時診斷及治療,能讓家長樹立對患兒進一步治療的信心和決心。

4 結束語

從本例診斷及治療過程中可知,患兒藥物中毒的臨床表現與某些疾病的急性期癥狀較難以區別,容易影響臨床診斷,延誤搶救時間。TDM雖然能很好的協助臨床解決藥物中毒的相關問題,提供診斷線索,而臨床藥師與醫生的溝通也相當重要,有效的溝通會使治療少一些盲目性,多一些科學性。同時,醫院電子病歷系統作為臨床醫師和臨床藥師的橋梁,拉近了臨床藥師與臨床醫生的距離,為開展臨床藥學工作提供了一個很好的平臺,臨床藥師應充分利用,協助臨床醫師,為臨床診斷提供信息及幫助,為合理用藥提供有力保障。對此病例,臨床藥師在此建議癲 患兒在服用藥物期間一定要重視血藥濃度及肝腎功能監測,同時注意體重的變化并及時調整藥物的劑量；注意藥物的相互作用及不良反應等。

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DOI 10.3870/yydb.2014.04.036

[本欄目由拜耳醫藥保健有限公司協辦]

R969.3;R742.1

A

1004-0781(2014)04-0527-03

2013-07-19

2013-11-22

陳渝軍(1970-),女,湖北武漢人,副主任藥師,學士,從事臨床藥學及藥檢工作。電話:027-82433462,E-mail：cyjyj2005@163.com。