貝前列素鈉聯(lián)合氯沙坦鉀治療早期老年糖尿病腎病24例*

管斯斯,黃娟,聶斌,張韶英

(武漢市中心醫(yī)院綜合一科,武漢 430014)

·內(nèi)分泌疾病用藥專欄·

貝前列素鈉聯(lián)合氯沙坦鉀治療早期老年糖尿病腎病24例*

管斯斯,黃娟,聶斌,張韶英

(武漢市中心醫(yī)院綜合一科,武漢 430014)

目的 探討貝前列素鈉聯(lián)合氯沙坦鉀治療早期老年糖尿病腎病的臨床療效。方法將72例早期老年糖尿病腎病患者按隨機數(shù)字表法分為3組,各24例。3組均常規(guī)應(yīng)用降血糖、調(diào)節(jié)血脂、抗血小板藥等基礎(chǔ)藥物治療。貝前列素鈉組給予貝前列素鈉片40 μg,bid,po;氯沙坦鉀組給予氯沙坦鉀片50 mg,qd,po;貝前列素鈉聯(lián)合氯沙坦鉀治療組給藥劑量與方法同上述兩組。均治療12周,觀察3組治療前后尿微量蛋白(尿微量清蛋白、尿β2微球蛋白、尿微量清蛋白/尿肌酐),胱抑素C水平,同型半胱氨酸水平以及腎功能(肌酐、尿素氮)變化。結(jié)果3組治療后尿微量清蛋白、尿β2微球蛋白、尿微量清蛋白/尿肌酐、胱抑素C水平、同型半胱氨酸水平均較治療前降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。其中聯(lián)合治療組較兩個單獨用藥組尿微量蛋白、胱抑素C水平、同型半胱氨酸水平低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。3組患者治療后肌酐、尿素氮均降低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。3組患者均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。結(jié)論對于早期老年糖尿病腎病患者,貝前列素鈉對腎臟保護作用同氯沙坦相當(dāng),貝前列素鈉聯(lián)合氯沙坦鉀的治療對腎臟保護作用優(yōu)于各自單藥治療,療效顯著,安全性良好。

貝前列素鈉;氯沙坦鉀;腎病,糖尿病

糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病常見慢性并發(fā)癥,是導(dǎo)致終末期腎衰竭的首要原因之一。在老年糖尿病人群中,由于糖尿病病程較長,DN的發(fā)生率較高,因此對老年患者DN的早期診斷、早期干預(yù)治療,進而延緩DN的進展顯得尤為重要。貝前列素鈉為前列環(huán)素(prostacyclin,PGI2)的衍生物,可擴張腎血管、抑制血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)誘導(dǎo)的血小板聚集,同時能夠改善血管內(nèi)皮功能,從而具有腎臟保護作用。氯沙坦鉀為血管緊張肽Ⅱ受體拮抗藥(angiotensin receptor blocker,ARB)類藥物,能有效降低蛋白尿,具有腎臟保護作用。單獨應(yīng)用貝前列素鈉或氯沙坦均能夠降低DN患者尿蛋白,但兩藥治療DN療效的比較以及兩藥聯(lián)合應(yīng)用的觀察筆者尚未見報道。2012年1月至2013年12月,筆者觀察了貝前列素鈉聯(lián)合氯沙坦鉀治療DN的臨床療效,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院綜合科住院的早期老年DN患者。DN診斷符合MOGENSEN診斷標準[1],排除原發(fā)性高血壓、心力衰竭、泌尿系統(tǒng)感染、腎炎等引起的非糖尿病尿微量清蛋白增多者。早期DN即MOGENSEN分期Ⅲ期,尿微量清蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate,UAER)20～200 μg·min-1,腎小球出現(xiàn)部分荒廢,此期干預(yù)可逆轉(zhuǎn)病情。符合上述要求的患者72例,其中男39例,女33例,年齡66～83歲,病程5～13年。上述病例按照隨機數(shù)字表法分為貝前列素鈉組、氯沙坦鉀組以及聯(lián)合治療組,每組24例,3組年齡、性別、病程、病情、并發(fā)癥以及基礎(chǔ)治療等方面均差異無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性。該研究方案經(jīng)我院倫理學(xué)委員會批準,患者對該治療方案均知情同意。

1.2 治療方法 全部患者均給予糖尿病優(yōu)質(zhì)蛋白飲食,給予常規(guī)降血糖、調(diào)節(jié)血脂、抗血小板等治療(應(yīng)用阿卡波糖、格列美脲降糖,必要時應(yīng)用胰島素等控制血糖,應(yīng)用普伐他汀類調(diào)脂藥調(diào)脂治療,應(yīng)用阿司匹林腸溶片抗血小板)。全部患者血糖、血壓均控制在正常范圍內(nèi)。貝前列素鈉組在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上加用貝前列素鈉片[商品名:德納,安斯泰來制藥(中國)有限公司,規(guī)格:每片20 μg,批準文號:國藥準字J20080087)40 μg,bid,po;氯沙坦鉀組在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上加用氯沙坦鉀片(商品名:科素亞,杭州默沙東制藥有限公司,規(guī)格:每片50 mg,批準文號:國藥準字H20000371)50 mg,qd,po;聯(lián)合治療組在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上加用貝前列素鈉40 μg,bid,po,氯沙坦鉀50 mg,qd,po。總治療時間均為12周,記錄患者不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標 所有患者均于給藥前以及給藥12周后抽取空腹血,提取血清,測定胱抑素C(cystatin C, CysC)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、肌酐(creatinine,Cr)以及尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)水平。采集晨尿10 mL,200 r·min-1離心10 min(r= 10 cm),取上清液2 mL,應(yīng)用Beckman Coulter800特種蛋白分析儀測定尿微量清蛋白(microalbuminuria, MAU)、尿β2微球蛋白(microglabulin urine beta 2,β2-MG)以及尿微量清蛋白/尿肌酐(the urine trace albumin/uric creatine,ACR)水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS13.0版軟件進行統(tǒng)計分析,計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示,組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗,多組間兩兩比較,采用q檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后腎功能指標 見表1。3組治療后CysC和Hcy水平均較治療前顯著降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。其中貝前列素鈉組治療后CysC和Hcy水平降低幅度較氯沙坦組顯著,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。聯(lián)合治療組治療后CysC和Hcy水平降低幅度較貝前列素鈉組和氯沙坦鉀組更明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。3組治療前后Cr、BUN均降低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 治療前后尿微量蛋白指標 見表2。3組治療后MAU、β2-MG、ACR水平均較治療前降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。其中聯(lián)合治療組治療后MAU、β2-MG、ACR水平降低較單獨應(yīng)用貝前列素鈉組以及單獨應(yīng)用氯沙坦鉀組更明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 3組治療前后CysC、Hcy、Cr以及BUN比較 ±s

與本組治療前比較,*1P＜0.05;與氯沙坦鉀組治療后比較,*2P＜0.05;與其他兩組治療后比較,*3P＜0.05

組別與時間例數(shù)CysC/ (mg·L-1) HcyCr (μmol·L-1) BUN/ (mmol·L-1)貝前列素鈉組24治療前1.65±0.5018.60±2.9070.23±22.637.78±1.35治療后1.23±0.31*1*215.91±2.70*1*265.21±23.457.04±0.96氯沙坦鉀組24治療前1.71±0.4019.0±3.2169.42±18.217.45±1.79治療后1.26±0.20*114.2±2.61*164.56±20.267.17±0.84聯(lián)合治療組24治療前1.72±0.3018.12±2.6167.54±21.437.65±0.96治療后1.13±0.20*1*2*313.50±2.42*1*2*365.52±17.217.01±0.98

表2 3組治療前后MAU、β2-MG以及ACR比較 ±s

表2 3組治療前后MAU、β2-MG以及ACR比較 ±s

與本組治療前比較,*1P＜0.05;與其他兩組治療后比較,*2P＜0.05

組別與時間例數(shù)MAUβ2-MG (mg·L-1) ACR/ (mg·mmol-1)貝前列素鈉組24治療前65.32±11.211.10±0.203.43±0.21治療后16.20±3.30*10.73±0.21*12.12±0.40*1氯沙坦鉀組24治療前67.20±12.511.21±0.033.12±0.31治療后18.20±4.10*10.82±0.31*12.43±0.21*1聯(lián)合治療組24治療前66.40±14.311.43±0.213.52±0.41治療后13.82±2.93*1*20.62±0.10*1*21.73±0.31*1*2

2.3 不良反應(yīng) 貝前列素鈉組和聯(lián)合治療組各有1例患者出現(xiàn)頭痛,但癥狀輕微,治療結(jié)束后消失,氯沙坦組無明顯不良反應(yīng)。

3 討論

DN是糖尿病患者死亡的主要原因之一。從DN發(fā)病機制角度看,改善氧化應(yīng)激、抑制血小板活化、改善血流灌注、抑制炎癥因子以及細胞因子生成的藥物都能夠治療DN[2],延緩其進展。目前已有研究大多推薦ARB或血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制藥類藥物,其對腎臟的保護作用常獨立于降壓作用之外,表現(xiàn)為減少DN尿蛋白排泄[3-4]。近年來,PGI2對于腎臟的保護作用日益受到重視。既往多項研究證實,口服貝前列素鈉[5]或靜脈注射前列腺素E1[6],可有效降低尿蛋白,改善腎臟微循環(huán),保護腎血管內(nèi)皮細胞功能。其中貝前列素鈉有抑制TXA2誘導(dǎo)的血小板聚集以及擴血管作用[7],PGI2是目前發(fā)現(xiàn)的作用最強的內(nèi)源性血小板抑制劑,除具有防止腎小球內(nèi)血栓的形成作用外,還通過調(diào)節(jié)血管活性因子的產(chǎn)生來保護血管內(nèi)皮細胞,減輕內(nèi)皮細胞損傷。

DN早期主要以微量蛋白尿為特征。MAU、β2-MG均為小分子蛋白質(zhì),其升高程度分別同腎小球、腎小管損傷的程度呈正相關(guān)[8]。近年來,MAU及ACR升高常常被認為同動脈結(jié)構(gòu)功能異常密切相關(guān),也是診斷DN早期損傷的靈敏指標[8-9]。血清CysC濃度直接反映腎小球的濾過率,為早期腎損傷的靈敏指標[10]。Hcy是一種反應(yīng)性血管損傷氨基酸,有文獻報道,高Hcy血癥可通過直接損傷或氧化應(yīng)激損傷微血管內(nèi)皮細胞以及減少微血管血流導(dǎo)致DN的發(fā)生[11-12]。

筆者的研究結(jié)果顯示,貝前列素鈉降低早期老年DN患者MAU、β2-MG、ACR水平的效果同氯沙坦鉀相當(dāng),降低血清CysC以及Hcy水平優(yōu)于氯沙坦鉀。聯(lián)合應(yīng)用貝前列素鈉以及氯沙坦鉀對上述指標的降低均較單獨治療組明顯,提示兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對早期老年DN存在協(xié)同保護作用。由于入組患者血糖、血壓、血脂均控制正常,提示3組治療方案對腎臟的保護作用獨立于血糖、血壓、血脂等影響因素。本研究中,貝前列素鈉降低Hcy效果優(yōu)于氯沙坦鉀,推測可能與貝前列素鈉具有血管內(nèi)皮細胞保護作用有關(guān)。盡管3個治療組在12周內(nèi)能夠降低血清BUN以及Cr水平,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,推測可能與觀察時間較短,血清BUN以及Cr水平較易受到飲食、運動等其他因素影響,觀察對象為DN早期以及觀察例數(shù)有限等因素有關(guān),期待進一步排除干擾,延長觀察時間以得出更明確的結(jié)論。

綜上所述,筆者認為貝前列素鈉與氯沙坦鉀聯(lián)合應(yīng)用,發(fā)揮協(xié)同效應(yīng),較各自單獨治療能夠更有效地降低MAU的丟失,保護腎臟內(nèi)皮細胞,改善老年DN的腎臟損傷,并且聯(lián)合應(yīng)用無明顯不良反應(yīng),值得臨床推廣。

[1] MOGENSEN C E.Early diabetic renal involvement and nephropathy[M].Amsterdam:Elsevier Science Publishers, 1987:306-307.

[2] 趙龍,關(guān)廣聚.糖尿病腎病發(fā)病機制研究進展[J].中華腎臟病雜志,2013,29(7):554-558.

[3] 羅學(xué)科,曹玉華.氯沙坦治療120例早期糖尿病腎病的療效觀察[J].中國實用醫(yī)刊,2009,4(17):14-15.

[4] 王偉文,錢琦.氯沙坦聯(lián)合小劑量辛伐他汀治療早期糖尿病腎病療效觀察[J].山東醫(yī)藥,2009,49(3):82-83.

[5] 黃娟,張韶英,段曉宇,等.貝前列素鈉對老年2型糖尿病腎病患者FN以及UAER的影響[J].中國實用醫(yī)刊, 2012,39(15):27-28.

[6] 楊成,蘭天飚.前列腺素E1脂微球聯(lián)合銀杏達莫治療早期糖尿病腎病22例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報,2009,28(8):1039-1040.

[7] NISHIO S,KURUMATANI H.Pharmacological and clinical properties of beraprost sodium,orally active prostacyclin analogue[J].Nihon Yakurigaku Zasshi,2001,117(2): 123-130.

[8] REEJIS S,STACEY E,JOSEPH V,et al.Albuminuria: When urine predicts kidney and cardiovascular disease[J]. Clev Clin J Med,2014,81(1):41-50.

[9] MULE G,COTTONE S,CUSIMANO P,et al.The association of microalbumminuria with aortic stiffness is independent of C-reactiveproteinessentialhypertension[J].AmJ Hypertens,2009,22(10):539-542.

[10] 張愛軍,郭宏偉,李莉,等.胱抑素C對評價2型糖尿病早期腎病治療療效的價值[J].中國全科醫(yī)學(xué),2011,14 (33):3790-3792.

[11] 張晉卿,賈汝漢,趙勝豪,等,血漿同型半胱氨酸對糖尿病腎臟損傷機制的探討[J].中國微循環(huán),2009,13(5): 381-384.

[12] RUDY A,KOWALSKA I,STRACZKOWSKI M,et al. Homocysteine concentrations and vascular complications in patients with type 2 diabets[J].Diabetes Metab,2005,31 (2):112-117.

DOI 10.3870/yydb.2014.11.013

R977;R581

B

1004-0781(2014)11-1450-03

2014-02-04

2014-03-12

*武漢市科技局攻關(guān)資助項目(2013060-60201257)

管斯斯(1984-),女,湖北孝感人,住院醫(yī)師,碩士,研究方向:老年醫(yī)學(xué)。電話:027-82211600,E-mail:guans3086m@126.com。

張韶英(1963-),女,湖北武漢人,主任醫(yī)師,學(xué)士,專業(yè)方向:老年醫(yī)學(xué)。電話:027-82211601,E-mail:zhangshaoyin14@126.com。