一種改進的依替唑侖合成方法

開永茂，李 磊，趙廷興，董 戰，張麗娟，梁德輝，李鴻波

(西南科技大學材料科學與工程學院，四川綿陽 621010)

鎮靜催眠藥是一類對中樞神經系統具有選擇性抑制、能引起鎮靜和催眠作用的藥物，主要包括巴比妥類、苯二氮卓類及一些新型的藥物［1］。其中，苯二氮卓類藥物較巴比妥類藥物副作用小，已經替代了巴比妥類藥物，臨床上用于鎮靜、催眠、抗抑郁［2］。

依替唑侖是典型的苯二氮卓類藥物，不良反應少，可以治療各種原因引起的睡眠障礙，在臨床上具有一定的應用［3］。文獻中，依替唑侖(Ⅴ)的合成是以關鍵中間體5－(2－氯苯基)－7－乙基－1，3－二氫 －2H －噻吩并［2，3－e］［1，4］二氮雜卓 －2－酮(Ⅲ)經硫化、水合肼制備出肼化物，再與原乙酸三甲酯環合三步反應得以實現［4］。中間體Ⅲ的合成是以2－氨基－3－(2－氯苯甲酰)－5－乙基噻吩(Ⅰ)為原料，通常采用下述方法加以制備［4－5］:(1)芐氧羰基甘氨酸保護氨基，然后在 HBr－CH3COOH中脫保護，關環;(2)N－鄰苯二甲酰甘氨酰氯保護氨基，肼解脫保護，關環;(3)經氯乙酰氯酰化，碘化鈉取代，再持續通入干燥的氨氣，關環。上述方法存在路線長、制備條件相對苛刻、操作繁瑣和收率低等問題。本文以Ⅰ為原料，經氯乙酰化和乙醇溶劑中與烏洛托品的環合反應制得中間體Ⅲ，再經硫化、與乙酰肼環合制得依替唑侖(圖1)。

圖1 依替唑侖的合成Fig.1 Synthesis of Etizolam

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器:Bruker Advance 500核磁共振波譜儀(瑞士Bruker公司);Agilent 1260高效液相色譜儀(美國安捷倫公司);Nicolet－5700紅外吸收光譜儀(KBr壓片)(美國尼高力儀器公司);Kofler顯微熔點測定儀(溫度計未校正)(北京天地宇科技有限責任公司)。

試劑:均來源于成都市科龍化工試劑廠，分析純。

1.2 依替唑侖(Ⅴ)的合成

1.2.1 2－(氯乙酰胺)－3－(2－氯苯甲酰)－5－乙基噻吩(Ⅱ)的合成

將10.0 g(37.6 mmol)2－氨基 －3－(2－氯苯甲酰)－5－乙基噻吩 (Ⅰ)與6 mL三乙胺加入到裝有50 mL CH2Cl2的燒瓶中，于0～5℃下緩慢滴加4.7 g(41.6 mmol)氯乙酰氯，滴畢，反應回流1 h。減壓蒸除溶劑，粗品分別經飽和NaHCO3溶液、H2O(3×100 mL)洗滌，真空干燥，得淡黃色固體Ⅱ13.5 g(91.3%)，m.p.100 ～102 ℃ (文獻值［4］:99 ～ 100 ℃)。1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ:12.73(s，1H，NH)，7.46 ～ 7.26(m，4H，PhH)，6.42(s，1H，thiophene－ H)，4.31(s，2H，COCH2Cl)，2.73 ～2.67(m，J=24 Hz，2H，CH2)，1.26 ～ 1.22(t，J=8 Hz，3H，CH3);IR(KBr，cm－1):3 433.7(NH 伸縮振動)，3 213.8(thiophene－H 伸縮振動)，3 086.5，3 057.1(PhH 伸縮振動)，1 681.6(C=O 伸縮振動)，1 635.3～1 436.9(苯環骨架振動)，650.1(C －Cl伸縮振動)。

1.2.2 5－(2－氯苯基)－7－乙基 －1，3－二氫 －2H －噻吩并［2，3－e］［1，4］二氮雜卓 －2－酮(Ⅲ)的合成

將5.5 g(15.4 mmol)Ⅱ，烏洛托品 1.9 g(35.5 mmol)，(NH4)2CO33.4 g(35.7 mmol)分別加入裝有15 mL無水乙醇的反應瓶中并回流6 h。反應體系后經冷卻、水洗、再蒸除乙醇，得粗品。異丙醚重結晶，真空干燥，得白色固體Ⅲ4.9 g(84.6%)，m.p.202～203 ℃(文獻值［5］:204 ～206 ℃)。1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ:9.72(s，br，1H，NH)，7.44 ～7.26(m，4H，PhH)，6.20(s，1H，thiophene－H)，4.48(s，2H，COCH2)，2.69 ～2.67(q，J=8 Hz，2H，CH2)，1.24 ～ 1.20(t，J=16 Hz，3H，CH3);IR(KBr，cm－1):3 313.8(NH 伸縮振動)，3 178.6(thiophene－H 伸縮振動)，1 670.2(C=O)，1 609.4 ～1 440.1(苯環骨架振動)，1 592.7(C=N伸縮振動)，680.2(C －Cl伸縮振動)。

1.2.3 5－(2－氯苯基)－7－乙基 －1，3－二氫 －2H－噻吩并［2，3－e］［1，4］二氮雜卓 －2－硫酮(Ⅳ)的合成

N2保護下，分別將 3.3 g(10.8 mmol)Ⅲ，2.4 g(10.8 mmol)五硫化二磷，1.6 mL 三乙胺，10 mL乙腈加入到反應瓶中，回流攪拌2 h。反應畢，冷卻后倒入冰水中，經過濾、水洗，固體用CH2Cl2溶解，依次用飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得粗品。乙醇重結晶，真空干燥，得淺黃色晶體Ⅳ2.9 g(83.5%)，m.p.199～200 ℃(文獻值［6］:198 ～ 199 ℃)。1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ:7.43 ～ 7.26(m，4H，PhH)，6.23(s，1H，thiophene－H)，4.91(s，2H，S=C －CH2)，2.70 ～2.68(q，J=8 Hz，2H，CH2)，1.25 ～1.21(t，J=16 Hz，3H，CH3);IR(KBr，cm－1):3 434.4(NH伸縮振動)，3 069.2(thiophene－H伸縮振動)，1 592.7(C=S伸縮振動)，1 592.3 ～1 483.9(苯環骨架振動)，653.8(C－Cl伸縮振動)。

1.2.4 依替唑侖(Ⅴ)的合成

N2保護，依次將 1.5 g(4.7 mmol)Ⅳ，1.4 g(7.2 mmol)乙酰肼，10 mL正丁醇加入反應瓶中，攪拌回流4 h，反應體系經冷卻、抽濾、丙酮重結晶，得白色固體1.4 g(87.4%)，m.p.145～146 ℃(文獻值［7］:147～148 ℃)。純度:99.5%(HPLC 歸一化法);1H NMR(CDCl3，400 MHz)，δ:7.45 ～7.26(m，4H，PhH)，6.38(s，1H，thiophene － H)，2.82 ～ 2.78(q，J=20 Hz，2H，CH2)，2.70(s，3H，triazole － CH3)，1.31 ～ 1.28(t，J=15 Hz，3H，CH3);IR(KBr，cm－1):3 053.3(thiophene －H 伸縮振動)，1 592.0～1 453.2(苯環骨架振動)，657.1(C －Cl伸縮振動)。

2 結果與討論

2.1 文獻報道的中間體Ⅲ的合成方法均存在路線較長、收率低等問題。筆者采用無水乙醇中Ⅱ與烏洛托品發生環合反應方便制備Ⅲ，并著重考察了該環合反應中各種銨鹽對反應收率的影響(表1)。

表1 各種銨鹽對反應收率的影響Table 1 The effect of different ammonium salts on the reaction yield

實驗表明:該環合反應在中性環境CH3COONH4中收率僅為42.8%;在略顯酸性的NH4Cl條件下，收率中等(61.3%);而在呈弱堿性的(NH4)2CO3中收率最佳(84.6%)。由此說明弱堿性環境有利于環合反應的進行，能有效提高收率。

2.2 文獻［6］采用中間體Ⅲ經硫化、水合肼肼解、原乙酸三甲酯環合三步反應制備依替唑侖，工藝繁瑣復雜，試劑毒性較大。本文優化了合成工藝，以中間體Ⅲ經硫化、與乙酰肼環合兩步反應即可制得產品，有效縮短了反應步驟，簡化了反應操作，提高了總收率(56.4%)，產品經HPLC檢測，純度可達99.5%。

3 結論

以2－氨基－3－(2－氯苯甲酰)－5－乙基噻吩為原料，經氯乙酰化、在乙醇中與烏洛托品環合、硫代、環合共四步反應方便制得依替唑侖，總收率可達56.4%，產品純度為99.5%。改進后的工藝具有合成路線短、反應條件溫和、易于操作、收率高等優點。

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