百草枯集束化治療療效分析

曹 霖，夏洪韜，龔 宇，胡小勇，敬 毅

(四川省遂寧市中心醫院重癥醫學科，四川 遂寧 629000)

本刊網址:http://www.nsmc.edu.cn 作者投稿系統:http://noth.cbpt.cnki.net 郵箱:xuebao@nsmc.edu.cn

百草枯(paraquat，PQ)是一種快速滅生性除草劑，具有觸殺作用和一定內吸作用。能迅速被植物綠色組織吸收，對非綠色組織沒有作用，在土壤中迅速與土壤結合而純化，對植物根部及多年生地下莖及宿根無效［1］。百草枯對消化道、腎臟、肝臟、心臟等器官均可產生致死毒性，而對肺的毒性最高，死亡率高達50% ～80%［2］，并且其治療無特效解毒劑，無特殊救治方式，為此本研究綜合了大量百草枯救治經驗，形成百草枯Bundle 治療方案，并對其治療效果進行探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

我院重癥醫學科ICU 從2010 年1 月至2012 年8 月共收治百草枯中毒患者49 例(2010 年共收治17 例患者，2011 年至2012 年共收治32 例)，其中男性15 例，女性34 例;已婚39 例，未婚10 例;年齡從6 歲至65 歲，中位年齡32 歲，平均(33.41 ±14.65)歲;除9 例未接受血液灌流，其余均接受了330 血液灌流，有12 例患者接受了1 次，19 例患者接受了2次，7 例患者接受了3 次，2 例患者接受了4 次。經過隨訪，存活26 例，死亡23 例，成功救治率53.06%。

1.2 研究方法

由于PQ 中毒死亡率高，救治困難，并且國際上缺乏行之有效的救治方案，2010 年前，本院ICU 百草枯中毒患者未接受百草枯Bundle 治療(但接受330 血液灌流);隨著對PQ 中毒作用機理的認識，以及國際上大量的臨床研究報道，本院從2011 年開始進行百草枯Bundle 治療，將2010 年患者設為對照組，將2011 年至2012 年患者設為治療組，比較兩組治療情況，具體治療方案見表1。

表1 百草枯治療方案

1.3 統計學分析

本研究采用SPSS18.0 軟件，單因素分析中連續變量采用t 檢驗，若方差不齊性則采用Mann-Whitney U-test 進行處理，分類數據采用卡方檢驗、確切概率法。檢驗水準α=0.05。

2 結果

我院ICU2010 年共收治17 例患者，2011 年至2012 年共收治32 例，服藥量從1 mL 至500 mL，平均(56.27 ±84.67)mL，中位數30 mL，30 mL 以內的占54.5%。其中對照組17 例患者平均年齡(32.53±15.95)歲，男性6 例，女性11 例，主訴時間(23.12±53.23)h，平均服藥量(50.00 ±39.42)mL;治療組32 例平均年齡(33.88 ±14.16)歲，男性9 例，女性23 例，主訴時間(5.47 ±7.93)h，平均服藥量(59.52 ±101.00)mL;兩組間年齡、性別、服藥至第一次洗胃時間、服藥至入院時間、服藥量沒有統計學意義(P ＞0.05)，兩組間臟器損害沒有統計學意義(P ＞0.05)，即兩組間比較基線一致，具有可比性見表2 -4。

表2 治療組與對照組一般資料比較

治療組灌流次數比對照組多，差異具有統計學意義(P ＜0.05);治療組住院時間更長，差異具有統計學意義(P ＜0.05)。治療組存活率為65.6%，對照組為29.4%，兩組差異顯著(P ＜0.05)，詳見表5。

進一步分層分析發現49 例患者中存活者26 例(治療組21 例，對照組5 例)服藥量(42.75 ±53.37)mL，死亡患者23 例(治療組11 例，對照組12例)服藥量(72.50 ±110.77)mL，兩者間差異無統計學意義(P ＞0.05)。存活者服藥至入院時間為(5.54 ±9.02)h，死亡患者為(18.43 ±46.06)h，但兩者間方差不齊性，差異無統計學意義(P ＞0.05)。存活患者臟器損害數目為(0.69 ±0.62)個，死亡患者為(3.13 ±2.12)個，兩組間差異具有顯著統計學意義(P ＜0.05)。存活者血液灌流次數為(1.81 ±0.94)，死亡患者為(1.39 ±1.20)，兩者間差異無統計學意義(P ＞0.05)。

表3 治療組與對照組服藥后72 h 臟器損害

表4 治療組與對照組服藥后72 h 臟器損害數目

表5 治療組與對照組預后(n，%)

3 討論

PQ 是一種對環境無污染的中等度毒性除草劑，隨著其在農業生產等領域的廣泛應用，中毒事件日漸增多，常可致死，但目前尚無特效的解毒劑及明確有效的治療措施，病死率達50% ～80%，甚至更高［3］。PQ 口服致死量為20 mg/kg，患者常常死于呼吸衰竭，肺部炎癥，肺部纖維化［4］。

如果患者服用PQ 量少，PQ 進入人體后多在肺部聚集，產生大量氧自由基，逐步形成肺損傷，進而致死［5］;如果患者短時間服用大量PQ，很快可造成多器官功能損害甚至衰竭［6］，心源性休克以致死［7］。本研究發現存活患者72 h 內臟器損害數目為0.69 ±0.62，死亡患者臟器損害數目為3.13 ±2.12，兩組間差異具有顯著統計學意義(P ＜0.05);并且發現存活患者無3 個以上器官損害者，死亡患者中3 個以上器官損害患者占56.5%。由此可見，PQ 中毒患者早期器官損害數目≥3 可能可以作為一個預后預測指標。故而對PQ 中毒患者，早期積極實施以臟器保護為主的治療，可能會提高救治率。

而要實現早期器官功能保護，早期脫毒治療是關鍵。百草枯進入人體吸收后，30 min 至4 h 達峰值，因此應盡早洗胃［8］，吸附(泥漿水、吸附劑、活性炭［9］、白陶土)，導瀉(甘露醇、硫酸鎂、番瀉葉等)，利尿(伴利尿劑)，血液灌流(HP)，血液透析(HD)及持續性動靜脈濾過(CAVH)等。中毒后2 ～10 h進行血液凈化治療效果較好，可把尚未與血漿蛋白結合的百草枯吸附出來。研究認為早期血液灌流應作為急性PQ 中毒的一線治療［10-11］，并且研究認為血液灌流應持續10 h 以上［12］，血液灌流開始的早晚與患者的存活與否有很大關系［13］。當百草枯血藥濃度為1 ～2 ppm 時，體外血液透析不能將百草枯從體內清除;當百草枯血藥濃度為20 ppm 時，血液透析有效。目前普遍認為血液灌流比血液透析更為有效，在百草枯血藥濃度為1 ～2 ppm 時，血液灌流的清除率是血液透析的4 ～6 倍［14］;當百草枯血藥濃度＜1 ppm 時，血液透析的清除率幾乎為零，而血液灌流能使血清中藥物濃度很快降為零［15］。研究認為血液灌流可以有效減少炎性因子和氧自由基，改善中毒患者體內生理環境，每次血液灌流應持續約4 h，直至尿液PQ 檢測為陰性［16］。但最近一篇動物實驗［17］認為HP 對急性PQ 中毒兔7 d 生存率無明顯影響，對血液灌流是否可改善百草枯中毒預后存有不同看法［18-19］。

百草枯的中毒機制主要是細胞內的氧化還原反應，引起一系列氧化還原反應，生成大量活性氧自由基，導致肺損傷。肺纖維化是PQ 中毒引起的最嚴重并發癥，可進一步導致呼吸衰竭致死。PQ 中毒亦可引起不同程度免疫損害［20］，最近一份系統評價［21］認為大劑量激素聯合環磷酰胺沖擊治療，可以減少細胞攝取百草枯并促進排出百草枯，可以減輕炎癥反應，促進炎癥緩解和減少炎細胞浸潤，減少粒細胞和巨噬細胞誘導的活性氧簇生成，進而有效減輕PQ 中毒肺纖維化。在Wistar 大鼠百草枯染毒2 h 后，靜脈注射100 mg/kg 地寒米松，與對照組相比，地塞米松治療組百草枯在肺臟聚集濃度下降了40%;糞便、尿液中百草枯排泄增加［22-23］。但是具體劑量與使用方法，目前仍在探索，且上述兩類藥物應用劑量大，可能產生一系列較嚴重并發癥，在使用前需向患者及其家屬作醫患溝通，在治療過程中應及時減量，甚至停用，避免應用上述藥物產生的不良反應。目前公認有效的抗氧化作用的藥物有維生素C、維生素E 和還原性谷胱甘肽，并且在動物的實驗中也證實上述三種藥物有抗氧化的作用［24］，最近報道依達拉奉［25］、烏司他丁［26］可減輕百草枯導致的肺組織過氧化損傷，故而在本研究的Bundle 治療中加入了上述藥物。

經隨訪，發現本研究Bundle 治療組存活率65.6%，而對照組為29.4%，可見Bundle 治療可以顯著提高PQ 中毒患者生存率;并且存活者服藥至入院時間為(5.54 ±9.02)h，死亡患者為(18.43 ±46.06)h，雖然兩者間差異不具有統計學意義，但有一個趨勢，越早開始Bundle 治療，患者的救治成功率越高，有待進一步增加樣本量，更多研究來證實。

［1］ Lheureux P，Leduc D，Vanbinst R，et al.Survival in a case of massive paraquat ingestion［J］.Chest，1995，107(1):285 -289

［2］ 聶時南.百草枯中毒及預后影響因素分析［J］.醫學研究生學報，2009，22(10):1009 -1011

［3］ Sabzghabaee AM，Eizadi-Mood N，Montazeri K，et al.Fatality in paraquat poisoning［J］.Singapore Med J，2010，51(6):496 -500

［4］ Xu XL，Wang W，Song ZJ，et al.Imaging in detecting sites of pulmonary fibrosis induced by paraquat［J］.World J of Emerg Med，2011，2(1):45 -49

［5］ Bismuth C，Hall AH，Baud FJ，et al.Pulmonary dysfunction in survivors of acute paraquat poisoning［J］.Vet Hum Toxicol，1996，38(3):220 -222

［6］ 王素德，丁 超，胡曉華，等.血液灌流救治急性百草枯中毒的臨床觀察［J］.中華內科雜志，2004，43(7):537 -538

［7］ Wilks MF，Fernando R，Ariyananda PL，et al.Improvement in survival after paraquat ingestion following introduction of a new formulation in Sri Lanka［J］.PLoS Med，2008，5(2):e49

［8］ Vale JA，Kulig K，American Academy of Clinical Toxicology，et al.Position paper:gastric lavage［J］.J Toxicol Clin Toxicol，2004，42(7):933 -943

［9］ Eddleston M，Juszczak E，Buckley NA，et al.Multiple-dose activated charcoal in acute self-poisoning:randomised controlled trial［J］.Lancet，2008，371(9612):579 -587

［10］Kang MS，Gil HW，Yang JO，et al.Comparison between kidney and hemoperfusion for paraquat elimination［J］.J Korean Med Sci，2009，(24 Suppl):S156 -160

［11］ Lu YQ，Jiang JK，Huang WD.Clinical features and treatment in patients with acute 2，4-dinitrophenol poisoning［J］.J Zhejiang Univ Sci B，2011，12(3):189 -192

［12］ Suh GJ，Lee CC，Jo IJ，et al.Hemoperfusion using dual pulsatile pump in paraquat poisoning［J］.Am J Emerg Med，2008，26(6):641 -648

［13］ Feinfeld DA，Rosenberg JW，Winchester JF.Three controversial issues in extracorporeal toxin removal［J］.Semin Dial，2006，19(5):358 -362

［14］ Hong SY，Yang JO，Lee EY，et al.Effect of haemoperfusion on plasma paraquat concentration in vitro and in vivo［J］.Toxicol Ind Health，2003，19(1):17 -23

［15］ Okonek S，Hofmann A，Henningsen B.Efficacy of gut lavage，hemodialysis，and hemoperfusion in the therapy of parapuat or dipuat intoxication［J］.Arch Toxicol，1976，36(1):43 -51

［16］ Zhang Q，Wu WZ，Lu YQ，et al.Successful treatment of patients with paraquat intoxication:three case reports and review of the literature［J］.J Zhejiang Univ Sci B，2012，13(5):413 -418

［17］ 劉 瑤，邱俏檬，葛 赟，等.血液灌流對百草枯急性中毒兔血藥濃度及組織病理學的影響［J］.中華勞動衛生職業病雜志，2011，29(10):735 -739

［18］ 王質剛.血液(漿)吸附療法［M］.北京:北京科學技術出版社，2009.564 -569

［19］ Gawarammana IB，Buckley NA.Medical management of paraquat ingestion［J］.Br J Clin Pharmacol，2011，72(5):745 -757

［20］ Hassuneh MR，Albini MA，Talib WH.Immunotoxicity induced by acute subtoxic doses of paraquat herbicide:implication of shifting cytokine gene expression toward T-helper(T(H))-17 phenotype［J］.Chem Res Toxicol，2012，25(10):2112 -2116

［21］ Li LR，Sydenham E，Chaudhary B，et al.Glucocorticoid with cyclophosphamide for paraquat-induced lung fibrosis［J］.Cochrane Database Syst Rev，2012，7:CD008084

［22］ Dinis-Oliveira RJ，Duarte JA，Remi?o F，et a1.Single high dose dexamethasone treatment decreases the pathological score and increases the survival rate of paraquat-intoxicated rats［J］.Toxicology，2006，227(1 -2):73 -85

［23］ Dinis-Oliveira RJ，Remi?o F，Duarte JA，et a1.P-glycoprotein induction:an antidotal pathway for paraquat-induced lung toxicity［J］.Free Radic Biol Med，2006，41(8):1213 -1224

［24］ 李海軍，趙興勤，谷琳琳，等.急性百草枯中毒的研究和治療進展［J］.醫學綜述，2012，18(2):264 -266

［25］ 駱 寧，曹書華.血液凈化聯合依達拉奉治療急性百草枯中毒的臨床觀察［J］.實用醫學雜志，2009，25(23):3892 -3894

［26］ 謝東輝，章 輝，鄭蘭榮.烏司他丁對百草枯中毒全身炎癥反應綜合征治療作用及其機制的研究［J］.實用醫學雜志，2008，24(8):1339 -1340