外科治療2型糖尿病的主要手術方式與機制

彭 濤，何勁松，魏壽江

(川北醫學院附屬醫院普外一科，四川南充 637000)

糖尿病(diabetesmellitus，DM)是一組以肌肉和肝臟中胰島素抵抗及胰島β細胞功能缺陷為主要病理生理特點的代謝紊亂性疾病，隨著病情的發展可引起冠心病、腎病、視網膜病、神經病變及周圍血管壞死而導致患者致殘致死。據國際糖尿病聯盟(international diabetes federation，IDF)統計 2010 年全世界糖尿病患者人數約為2.85億，其中90%為2型糖尿病(type2 diabetes mellitus，T2DM)，估計到2030年，此數字將會上升到4.38億［1］。我國目前的成人糖尿病患病率約為9.7%，總數約有9 000萬，其中T2DM 占90%［2］。目前治療和控制T2DM的主要治療措施包括糖尿病教育、飲食控制、適度的體力鍛煉及口服降糖藥(包括胰島素)等，但都不能阻止T2DM的進展，更不能治愈而達到滿意的療效。近年國外學者回顧分析減肥手術的效果時發現:病態性肥胖患者術后不僅體重明顯降低，同時也有效地改善了大部分病人并存的血糖代謝紊亂，伴隨的T2DM也獲得治愈或改善［3］。現就外科手術治療T2DM的主要手術方式、療效及主要機制作一簡要綜述。

1 外科治療2型糖尿病的主要手術方式

T2DM外科手術治療源于肥胖外科，目前廣泛應用于臨床的減肥手術大致可分為:吸收不良型、限制型和聯合型三大類。

吸收不良型:主要包括膽胰轉流術(biliopancreatic diversion，BPD)、膽胰轉流術聯合十二指腸轉位術(biliopancreatic diversion with duodenal switch，BPD-DS)、回腸轉位術(ileal transposition，IT)、空回腸旁路術(jejunoileal bypass，JIB)、回腸間置術(item interposition，Ⅱ)等。限制型:主要包括腹腔鏡可調節胃捆綁術(laparoscopic adjustable gastric band，LAGB)、垂直捆綁胃成形術(vertical banded gastroplasty，VBG)、胃內水球置入術(bioEnterics intragastric balloon，BIB)、袖狀胃切除術(sleeve gastrectomy，SG)等。聯合型手術包括:Roux-en-Y胃轉流術(Roux-en-Y grastric bypass，RYGB)，回腸間置胃袖套狀成型轉流術(ileal interposition via a diverted sleeve gastrectomy，Ⅱ-DSG)等。近年來隨著腹腔鏡技術廣泛開展，上述手術方式又衍生出多種其它方式如腹腔鏡Roux-en-Y胃轉流術(laparoscopic Rouxen-Y grastric bypass，LRYGB)，腹腔鏡可調節胃捆綁術(laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB)等。目前減肥手術中最為常用的是 RYGB(LRYGB)、BPD、AGB(LAGB)三種方式。

1.1 RYGB術式

1969年，Mason將其他方式的 GBP改進為Roux-en-Y胃轉流術(Roux-en-Y gastric bypass，GBP):首先建成一個容量盡量小的小囊狀胃(12～25 mL)，然后于Trietz氏韌帶下方約40 cm處離斷空腸，經結腸前或結腸后行遠端空腸與近端殘胃大彎側吻合，再根據患者的體重指數(body mass Index，BMI)，行近端空腸與距上述胃空吻合口遠端處空腸行端側吻合，通常在75～150 cm之間，可根據病人的體重情況調整，吻合的直徑在0.75～1.25 cm。在所有減肥手術中RYGB方式占絕大多數，治療T2DM的有效率高，治療效果可望長期保持，是目前外科治療嚴重肥胖癥的“金標準”術式［4－5］。

1.1.1 RYGB 術后效果 Buchwald等［6］做了一項權威的Meta分析，RYGB術后所有肥胖病患者的平均超重體重下降(percentage of excess body weight loss，%EBWL)為61.2%，糖化血紅蛋白水平(Hgb A1C)和空腹血糖(fasting glucose，FT)83%得到改善、高血壓67.5%治愈和 87%改善，高脂血癥96.9%改善，阻塞性睡眠呼吸暫停94.8%治愈或改善，胃食管反流病，假性腦瘤和壓力性尿失禁等亦得到明顯改善。Laferrère等［7］以RYGB術后的肥胖癥伴2型糖尿患者為實驗組，以經飲食減下相同體重者為對照組，RYGB組在口服50 g葡萄糖耐受試驗(OGTT)120 min后，血糖水平明顯低于對照組(－3.9 vs.－0.55 mmol/L)，同時在OGTT誘導餐后血糖明顯低于對照組。2007年，Alexandrides等［5］回顧性研究了1994年至2006年期間接受RYGB手術的26例BMI(46.1±2.9)kg/m2T2DM患者，T2DM根治率達89%，這一結果與 Cummings等［8］報道RYGB術后T2DM治愈率(82% ～98%)一致。最新研究報道RYGB術后不僅降低T2DM伴病態肥胖患者的體重，而且顯著改善代謝紊亂，同時對Bardet-Biedl Syndrome(一種單基因肥胖紊亂病)也安全有效［9－10］。

1.1.2 RYGB并發癥 RYGB圍手術期死亡率約為0.5%，術后死亡率約1% ～2%，引起死亡的常見原因主要是肺栓塞和吻合口漏。圍手術期并發癥包括吻合口瘺，吻合口狹窄，邊緣性潰瘍，出血，肺栓塞，靜脈血栓栓塞、傷口感染、小腸梗阻、出血、惡心、嘔吐、微量元素缺乏(Vit B12)等。遠期并發癥有腎結石、水樣便、食物耐受不良、癥狀性脂肪瀉、膽結石、傾倒綜合癥、嚴重且罕見的低血糖、患結腸癌的風險增加等。

1.2 BPD術式

Scopinaro于1979年首先創建。首先切除遠端胃，殘留100～150 mL近端胃囊，再距回盲瓣約250 cm處切斷回腸，將遠端回腸與胃近端吻合，近端回腸與距回盲瓣上方50～100 cm處行端側吻合。

1.2.1 BPD術后效果 與其他手術相比，BPD的減肥效果好，同時對糖尿病的控制效果最佳，有效率可高達 95% ～ 100%［11］。2008 年，Scopinaro 等［12］回顧性研究了443例肥胖T2DM病例，接受BPD術后分別追蹤隨訪2年、10年、20年以上發現對T2DM治愈率分別為74%、97%、91%。BPD-DS術對T2DM合并肥胖癥病人效果良好，其中高血壓83%治愈，高脂血癥99.9%及高甘油三酯血癥100%降至正常，睡眠呼吸暫停綜合征71.2%治愈，T2DM98.8%完全治愈，BPD對妊娠前的肥胖T2DM患者也有療效［6，13］。

1.2.2 BPD并發癥 BPD圍手術期死亡率約為1%，術后并發癥發生率約為5%。術后早期并發癥包括血腫，醫源性肺炎，遠期并發癥包括胃殘端潰瘍，貧血等，脂溶性維生素(A，D，E，K)和鈣、鋅缺乏，甲狀旁腺素升高，吻合口潰瘍，嚴重蛋白質-能量營養不良癥，傾倒綜合癥等。Palomar等［14］的研究認為BPD不會導致嚴重的營養不良、貧血和腎結石。Adami等［15］自2002年開始對1 898例行BPD的患者進行為期5年的隊列研究，通過Logistic回歸模型進行分析，表明BPD不會增加結直腸癌的患病風險。

1.3 ABG術式

此手術由Kuzmak創立于1983年。經腹壁上1.5 cm切口置入胃綁帶，環繞捆扎胃上部，在胃前壁形成的胃小囊盡量小，限制在15 mL左右，導致胃攝食容積的大大減少，胃收縮程度可以通過皮下端口來調節。目前該手術大多在腹腔鏡下完成，因其創傷最小，不損傷胃腸道的完整性，而且不改變胃腸道固有的生理狀態，適用人群廣泛，尤其對年輕人更為適合，并發癥少等優點受到廣泛歡迎，因此有人稱其為減肥手術的第一選擇［16］。

1.3.1 AGB術后效果 Dion等［17］對60例肥胖(BMI＞30 kg/m2和 ＜40 kg/m2)T2DM患者進行LAGB術后隨訪2年，T2DM根治率為73%，而對超肥胖 T2DM 患者效果欠佳［18］。Buchwald 等［6］研究發現LAGB術后%EBWL為47.5%，對伴發肥胖病患者效果也很顯著，其中T2DM、高血壓、高脂血癥、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征治愈率分別為47.9%、43.2%、58.9%、95%。有研究證實LAGB也可改善甘油三酯，總膽固醇等水平［19］。

1.3.2 AGB術后并發癥 盡管該手術相對簡單，但也存在一定的并發癥。該手術并發癥發生率約為5%，圍手術期死亡率約0.1%，主要死亡原因是肺栓塞，與連接管相關的并發癥如感染、導管脫節和遷移、胃下垂、出口梗阻、食管和胃小囊擴張、嚴重且罕見腸梗阻等，LAGB也有一定的膽囊結石的發病率［20］。

2 主要機制

目前，眾多學者已開展了大量的基礎實驗和臨床研究，并提出了多種假說理論，仍然不能完全闡明其主要作用機制，且存在爭議。最初人們認為術后T2DM肥胖病人血糖下降與其體重降低、攝食減少、吸收不良等因素有關，但一些臨床研究和動物實驗研究表明前述因素尚不能完全解釋血糖的改善，還可能與胃腸道激素、脂肪細胞因子等因素有關。

2.1 胃腸道激素因素

胃腸道是人體最大的內分泌器官，具有多種神經內分泌功能。RYGB和BPD(膽胰轉流術)獨特之處是改變了食物生理流向途徑，讓未充分消化的食物提前到達回腸或末段回腸，十二指腸和上段空腸被排斥出腸-胰島素軸(enteroinsular axis)，術后治愈或緩解了糖尿病，這提示胃腸道激素對減肥術后糖尿病的恢復可能起到了獨特作用。1995年Pories等［21］首次提出RYGB術后糖尿病改善可能由內分泌變化引起。Rubino等［22］認為由于營養物質(即高熱量飲食)長期過度刺激十二指腸和空腸，削弱了其感受器或信號機制，可造成胰島素信號通路受損，導致胰島素抵抗和2型糖尿病，并提出“抗-腸促胰島素”理論:既腸道中可能同時存著產生腸促胰島素(incretin)因子和抗-腸促胰島素(anti-incretin)因子的部位，后者主要由十二指腸和上段空腸分泌，具有胰島素抵抗作用。由于減肥手術曠置了十二指腸與空腸，術后抗-腸促胰島素作用下降，導致胰島素抵抗消失，糖尿病改善。相反，腸促胰島素的產生會增加葡萄糖依賴的胰島素分泌。目前胃腸道中存在的腸促胰島素主要包括胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP)。

GLP-1具有抑制β細胞凋亡，促進β細胞增殖，抑制胃排空，抑制胰高血糖素分泌，改善胰島素敏感性;此外，還能抑制葡萄糖生成，促進葡萄糖吸收。Laferrère 等［23］對 T2DM 合并肥胖患者施行 RYGB時發現:RYGB術后刺激了腸促胰島素釋放，并認為術后明顯升高的GLP-1對餐后血糖的降低和T2DM治愈起著重要作用。但也有學者報道RYGBP術后GLP-1水平顯著增加只發生在不伴糖尿病的肥胖病者，而非糖尿病患者［24］。有研究發現:GLP-1水平升高發生在RYGB術后幾個月或幾年，而術后早期幾天到幾周往往無法檢測到GLP-1水平的增加［25］，這表明RYGB術后GLP-1水平的升高是一種晚期的適應現象。因此，術后GLP-1是否具有早期緩解糖尿病的作用有待進一步研究。

GIP主要分布于大部分胃和近段小腸的K細胞中，脂肪和碳水化合物可刺激GIP分泌。當血糖≥6 mmol/L時，GIP具有促進胰島素合成和分泌的作用，T2DM患者體內腸-胰島素軸異常活化，使GIP水平增高，繼而產生過多的胰島素，形成胰島素抵抗現象。相反，GIP水平下降可提高胰島素敏感性。RYGB術后早期GIP水平升高，目前尚無空腹GIP增高的報道。

Ghrelin主要由胃泌酸細胞產生，通過增加下丘腦神經肽Y的表達，產生食欲和饑餓感、拮抗胰島素，減少外周組織對葡萄糖的利用等作用。在人類，吸收碳水化合物和脂肪后ghrelin降低，而吸收蛋白質會增加餐后ghrelin水平。同時ghrelin水平的高低隨BMI和體重而變化，肥胖者外周血ghrelin水平較低，節食減肥后ghrelin水平升高，增加了食物吸收［26］。相反，盡管胃旁路術后體重顯著降低，但ghrelin水平無升高，這導致進食減少，血糖降低［27］。有研究表明ghrelin也與T2DM相關，ghrelin能夠抑制人體胰島素分泌［28］。最近一項研究表明:與野生型小鼠相比，被敲除ghrelin小鼠基因降低了空腹血糖水平與內源性葡萄糖產生，并增加了胰島素水平。在糖尿病ob/ob小鼠，敲除ghrelin基因后降低了空腹血糖和胰島素，改善了糖耐量［29］。

多肽YY(peptideYY，PYY)也由遠段回腸和近段結腸的L細胞分泌，在人類，PYY可減少食物吸收，可調節嚙齒類動物體重。橫向［30］和縱向［31］研究顯示胃旁路術后PYY水平增加，這可能部分解釋減少熱量攝入和術后改善葡萄糖動態平衡。有資料表明:與ghrelin相似，PYY對胰島素敏感性有更直接影響，但PYY的作用是否獨立于食物攝入量仍需要進一步證實［32］。最新一項前瞻性研究表明:RYGB術后引起反應性胃腸激素(PYY、GLP-1)增強，且增加餐后飽滿感，這可解釋術后為何可以維持體重減輕［33］。

2.2 脂肪細胞因子因素

白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)是一種重要的內分泌器官，可分泌30多種生物活性肽和蛋白質，統稱為“脂肪因子”。脂肪因子在身體中發揮動態平衡作用，包括食物攝入量和能量的平衡、胰島素抵抗、血脂和血糖代謝平衡等［34］。

脂聯素是目前研究最深入的脂肪細胞因子之一，其與肥胖、代謝綜合征、糖尿病等疾病的發生有關。脂聯素水平降低與肥胖相關胰島素抵抗有關，這可能是由于腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)增加導致［35］。動物和人體實驗已證明脂聯素是調節胰島素敏感性的關鍵激素，具有抵抗胰島素作用，肥胖病人減肥術后脂聯素水平升高，胰島素敏感性增加［36］。

瘦素是另外一種重要的脂肪細胞因子，參與食物吸收和長期能量調節，其調節血糖動態平衡的機制尚未完全闡明。研究報道瘦素通過刺激下丘腦的瘦素受體，降低神經肽Y的表達，導致食欲下降和代謝率增加。與ghrelin相反，在肥胖者體內瘦素水平通常較高，有資料顯示RYGB術后瘦素水平降低，且瘦素水平減少與體重或 BMI變化相關［37］。Korner等［38］也同樣證實 RYGB和GB術后瘦素水平降低，但認為與其體重和脂肪減少無關，表明胃旁路術后增加了瘦素敏感性，這可能在葡萄糖動態平衡中起重要作用。最近對GK大鼠的一項研究顯示:與非手術GK大鼠相比，十二指腸曠置術后一周瘦素水平下降［39］。

3 展望

伴隨肥胖患病率在各大洲的流行性增加，越來越多的人被診斷為2型糖尿病。傳統以體育鍛煉、限制飲食、藥物治療等手段均不能達到根治T2DM的目的，人們有必要重新思考現行糖尿病治療策略。大量國內外研究表明減肥手術是一種有效治療T2DM的新方法，值得臨床推廣應用。但是糖尿病外科治療仍然存在一些問題有待解決:①盡管糖尿病外科手術方式眾多，但療效不一且對各種手術方式的適應癥、禁忌癥的把握未得到廣泛認可;②在多種轉流術中，如何確定腸道切斷的位置和吻合口重建的位置?③各種糖尿病外科手術圍手術期如何準備才能盡可能避免術后一些并發癥。筆者相信隨著臨床和理論基礎的深入研究，糖尿病外科治療將會進入一個嶄新的領域。

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