尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗塞療效及安全性觀察

李洪 楊燕珠 劉福達(dá) 陳世文 李超英

【摘要】目的 觀察注射用尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗塞的療效及安全性。 方法 采用隨機(jī)、單盲、對照設(shè)計(jì)，將42例急性腦梗塞患者隨機(jī)數(shù)字表達(dá)法分為觀察組（23例）和對照組（20例）。兩組患者根據(jù)病情給予相同的基礎(chǔ)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上予注射用尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療，療程14天，在21天后對兩組患者進(jìn)行NIHSS評分，并進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血機(jī)制、血糖、血脂及心電圖等檢查，必要時(shí)復(fù)查頭顱CT，觀察藥物相關(guān)的出血性事件及不良反應(yīng)。 結(jié)果 兩組21天的NIHSS評分較治療前好轉(zhuǎn)，觀察組優(yōu)于對照組，差異有顯著性(? <0.01)，且觀察組前后血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血機(jī)制、血糖、血脂及心電圖等檢查無異常變化，復(fù)查頭顱CT未見藥物相關(guān)的出血性事件。 結(jié)論 注射用尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗塞安全、有效，能顯著改善神經(jīng)功能缺損癥狀。

【關(guān)鍵詞】尤瑞克林；丁苯酞；急性腦梗塞；療效；安全性

【中圖分類號】R4【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1671-8801（2014）08-0153-02

腦梗死是嚴(yán)重危害人類健康的主要疾病之一，是長期致殘的首位病因，死亡率高。中國急性缺血性卒中診治指南指出，急性腦梗死患者的特異性治療主要針對改善腦血循環(huán)和神經(jīng)保護(hù)兩個(gè)方面。超早期溶栓治療是恢復(fù)腦血循環(huán)的有效措施，但是溶栓治療的“黃金時(shí)機(jī)”一直是難以沖破的瓶頸。對此，我們現(xiàn)在只能更多地強(qiáng)調(diào)通過改善梗死區(qū)周圍組織微循環(huán)、促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)、及時(shí)恢復(fù)大腦血流、保證腦灌注，即保護(hù)缺血半暗帶，改善半暗區(qū)的能量代謝來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。尤瑞克林（人尿激肽原酶）和恩必普（丁苯酞）在此方面作用較強(qiáng)。筆者聯(lián)用二者治療急性梗死取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

江門市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科二區(qū)自2012年1月－2013年12月收治入院43例急性前循環(huán)腦梗死患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡40－75歲，符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為頸動脈系統(tǒng)腦梗死；起病時(shí)間6－72h；經(jīng)頭顱CT或MR證實(shí)并排除腦出血；美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）5-15分。排除標(biāo)準(zhǔn)：頭顱CT或MR顯示為腦出血或梗死部位有出血改變者；有嚴(yán)重心、肺、肝、腎等臟器并發(fā)癥，已知服用或必須使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物患者；入組時(shí)患者明顯低血壓（收縮壓<90mmHg，舒張壓<60mmHg）；過敏體質(zhì)或藥物過敏史者。

采用區(qū)組隨機(jī)化、單盲、對照設(shè)計(jì)將入選患者按隨機(jī)數(shù)字表分為兩組：觀察組（注射用尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞軟膠囊）23例，包括男12例，女11例；平均年齡（54.20±13.40）；伴有高血壓15例，糖尿病13例，冠心病9例；入院時(shí)NIHSS評分為（8.74±2.34）分。對照組20例，包括男10例，女10例；平均年齡（53.00±13.80）；伴有高血壓16例，糖尿病12例，冠心病8例；入院時(shí)NIHSS評分為（8.70±2.52）分。兩組患者的年齡、性別組成、病史、既往史、入院時(shí)NIHSS評分等基礎(chǔ)值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法

兩組患者根據(jù)病情給予相同的基礎(chǔ)治療，包括應(yīng)用阿司匹林（100mg qd）抗血小板聚集、調(diào)脂（立普妥 20mg qn）及神經(jīng)營養(yǎng)藥等藥物治療，若合并基礎(chǔ)疾病時(shí)須進(jìn)行相對對癥處理，如控制血壓血糖、降尿酸等。對照組僅給予上述常規(guī)治療，觀察組在此基礎(chǔ)上給予0.15PNA單位注射用尤瑞克林加入0.9%生理鹽水100mL中靜脈滴注，嚴(yán)格控制滴速為30-40滴/min，每天1次，同時(shí)加用丁苯酞軟膠囊（0.2g po tidac），連續(xù)治療14天。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)

分別觀察兩組患者治療前及治療后第21天NIHSS評分，在治療過程中監(jiān)測血壓和脈率，治療前和治療后第21天進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血機(jī)制、血糖、血脂及心電圖等檢查，必要時(shí)復(fù)查頭顱CT，觀察藥物相關(guān)的出血事件及不良反應(yīng)。

1.4療效評價(jià)和安全性評價(jià)

1.4.1 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)臨床NIHSS評分的改善程度及病殘程度[1]分為：基本痊愈：NIHSS評分減少90%以上，病殘程度0級；顯著進(jìn)步：NIHSS評分減少46%-89%，病殘程度1-3級；進(jìn)步：NIHSS減少18%-45%；無變化：NIHSS評分減少或者增加?18%；惡化：NIHSS評分增加?18%；死亡。以基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步均視為有效，無變化、惡化、死亡視為無效。

1.4.2 安全性評價(jià)：密切觀測治療期間患者血壓和脈率波動、治療前后實(shí)驗(yàn)指標(biāo)異常變化和詳細(xì)記錄各種不良反應(yīng)事件。因不良事件而中途退出者仍須參加安全性評價(jià)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行處理。所有統(tǒng)計(jì)分析先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，滿足上述條件則采用t 檢驗(yàn)，否則采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)以? ?0.05作為判斷差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。計(jì)量資料以 表示，采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用X2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評分

治療前兩組患者NIHSS評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（? ?0.05）。治療第21天后，兩組患者NIHSS評分均前治療前下降，且兩組患者治療后NIHSS評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（? ?0.05），提示注射用尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞軟膠囊改善患者

神經(jīng)功能缺損程度優(yōu)于對照組。（如下表）

兩組患者治療前后NIHSS評分比較（ ）

2.2、兩組患者療效評價(jià)

治療后第21天，觀察組：基本痊愈2例，顯著進(jìn)步10例，進(jìn)步7例，無效3例，惡化1例，無死亡，總有效率為82.61%；對照組：基本痊愈0例，顯著進(jìn)步4例，進(jìn)步7例，無效7例，惡化2例，無死亡，總有效率為55%。經(jīng)秩和檢驗(yàn)分析，兩組療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U＝3.8659，?＝0.04927），觀察組療效優(yōu)于對照組。

2.3安全性分析

2.3.1不良反應(yīng)

在輸液過程中，治療組1例出現(xiàn)面部發(fā)紅，輸液結(jié)束后癥狀消失。兩組患者無因不良事件而中途退出者。兩組患者用藥前后血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂及心電圖等檢查無異常變化，用藥后復(fù)查頭顱CT均未見藥物相關(guān)的出血事件。

3 討論

尤瑞克林是從健康男性尿液中提取的糖蛋白，其成分是組織型激肽原酶1，能將激肽原轉(zhuǎn)化為激肽和血管舒張素，其治療腦梗死有以下藥理作用優(yōu)勢：1、可使激肽原釋放具有舒血管效應(yīng)的激肽，增加缺血腦組織的血流量，改善梗死灶內(nèi)供血，而對正常動脈供血影響不大[2]；2、可抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促使缺血后神經(jīng)干細(xì)胞增殖、遷移并分化為成熟神經(jīng)元發(fā)揮神經(jīng)修復(fù)作用；2、還可促進(jìn)缺血部位新生血管形成，建立有效的側(cè)支循環(huán)，抑制血小板聚集、增強(qiáng)紅細(xì)胞的氧解離能力和變形能力，促進(jìn)腦組織利用葡萄糖等。

丁苯酞軟膠囊的有效成分為：消旋-3-正丁基苯酞（dl-3-butylphthalide，NBP），具有獨(dú)特、明顯的抗急性缺血性腦卒中的作用，能明顯改善腦梗死急性期神經(jīng)功能障礙，具有縮小梗死面積、促進(jìn)側(cè)肢循環(huán)、改善微循環(huán)、減少梗死后出血的作用口，其作用機(jī)制為：多靶點(diǎn)抗腦缺血藥物能改善線粒體功能，提高腦血管內(nèi)皮NO和PGI的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度和花生四烯酸含量，抑制自由基和提高抗氧化酶活性，縮小腦梗死面積，改善神經(jīng)功能缺失，改善局部腦血流量和腦微循環(huán)及腦缺血能量代謝耗竭，減輕腦缺血所致腦水腫；抗血栓形成和抗血小板的聚集，改善腦缺血記憶障礙。

本研究選擇了發(fā)病后6-72h內(nèi)的輕、中度前循環(huán)腦梗死患者作為觀察對象，這部分患者病情平穩(wěn)，療效確切，神經(jīng)功能缺損易于評估。本研究發(fā)現(xiàn)，注射用尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療腦梗死第21天后可明顯改善患者神經(jīng)功能缺損，效果優(yōu)于對照組，總有效率高于對照組。這說明兩者聯(lián)合用藥能較快且有效改善急性腦梗死患者的癥狀和體征。

在輸液過程中，治療組1例出現(xiàn)面部發(fā)紅，輸液結(jié)束后癥狀消失。兩組患者無因不良事件而中途退出者。兩組患者用藥前后血尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂及心電圖等檢查無異常變化，用藥后復(fù)查頭顱CT均未見藥物相關(guān)的出血事件。說明二者聯(lián)合用藥治療腦梗死不良反應(yīng)出現(xiàn)率低且癥狀輕微，無不良后果。

綜上所述，注射用尤瑞克林聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療急性腦梗死療效確切，安全性高，能改善患者神經(jīng)功能缺損，為失去溶栓機(jī)會的急性缺血性腦血管病患者提供了一種新的治療選擇。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳清棠.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺失程度評分標(biāo)準(zhǔn)及臨床評定標(biāo)準(zhǔn)[J].中華神經(jīng)科雜志,1996,29(6):381-383.

[2]何平,陳建南,孫定衛(wèi).尤瑞克林對急性腦梗死患者不同時(shí)期神經(jīng)元特異性烯醇化酶的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué),2010,13(9B): 2925-2927.