妊娠和（或）哺乳期抗甲狀腺治療對(duì)子代甲狀腺功能和身體、智力發(fā)育的影響

劉小蓮 邱 文 梁 興 馮 娟 黃善周 張海業(yè) 李彤

（廣東省信宜市人民醫(yī)院，廣東 信宜 525300）

妊娠和（或）哺乳期抗甲狀腺治療對(duì)子代甲狀腺功能和身體、智力發(fā)育的影響

劉小蓮 邱 文 梁 興 馮 娟 黃善周 張海業(yè) 李彤

（廣東省信宜市人民醫(yī)院，廣東 信宜 525300）

目的 探討妊娠和（或）哺乳期抗甲狀腺治療對(duì)其子代的甲狀腺功能、智力和身體發(fā)育情況的影響。方法 2001年9月至2007年1月選擇了50例妊娠和（或）哺乳期抗甲狀腺治療的甲亢（抗甲狀腺治療組—Ⅰ組）、30例TPOAb陽(yáng)性甲狀腺功能正常（TPOAb陽(yáng)性組—Ⅱ組）、50例健康婦女（對(duì)照組）的子代作為研究對(duì)象。測(cè)定三組母親的嬰兒在0、12、24、36個(gè)月時(shí)的甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）、發(fā)育商、語言和功能構(gòu)成、身高及體質(zhì)量等指標(biāo)。比較三組嬰兒有無差異。結(jié)果 新生兒期Ⅰ、Ⅱ組的TSH基線顯著高于對(duì)照組，血清FT4、FT3水平明顯低于對(duì)照組。12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月兩組的TSH、FT4、FT3水平無顯著性差異。Ⅰ、Ⅱ組的發(fā)育商在新生兒期、12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。Ⅰ、Ⅱ組的體格發(fā)育在新生兒期、12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月均滯后于對(duì)照組（P＜0.05）。）Ⅰ、Ⅱ組的甲狀腺功能和智力、身體發(fā)育無顯著差異（P＞0.05）。結(jié)論 妊娠和（或）哺乳期抗甲狀腺治療及婦女妊娠期TPOAb陽(yáng)性可能給子代的智力、體格發(fā)育造成不良影響，同時(shí)可能引起短期的甲狀腺功能異常，提示曾有甲狀腺功能異常的婦女選擇適當(dāng)?shù)娜焉飼r(shí)機(jī)、篩查和積極治療妊娠早中期臨床甲狀腺異常對(duì)優(yōu)生優(yōu)育有其必要性，加強(qiáng)患甲狀腺疾病的母親及其孩子的管理十分重要。

妊娠；抗甲狀腺治療；子代；智力；身體；發(fā)育

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）對(duì)妊娠結(jié)局和子代神經(jīng)發(fā)育的影響， 近年來引起內(nèi)分泌、圍生醫(yī)學(xué)和優(yōu)生學(xué)界的高度重視。妊娠合并甲亢的發(fā)病率國(guó)內(nèi)報(bào)道為0.1 %～0.2 %[1]。該病常危及母嬰健康，患甲亢的孕婦，輕癥和經(jīng)過適當(dāng)治療病情得到控制者，一般不影響妊娠；重癥和不易控制病情的甲亢患者懷孕后，母體和胎兒的合并癥則較多。妊娠和甲亢，均可使孕婦心臟負(fù)荷加重，促使重癥甲亢患者發(fā)生心力衰竭和肺水腫等[2]。因此，為降低母兒風(fēng)險(xiǎn)，孕前需很好地控制病情，孕期密切監(jiān)控，合理治療。甲亢的治療包括抗甲狀腺藥物、甲狀腺手術(shù)和核素治療3種方法。多數(shù)情況下患者采用藥物治療，藥物與手術(shù)比較更容易控制，更安全。因?yàn)樘杭谞钕僭谌焉?～10周就有濃集碘的作用，應(yīng)用131I后，影響胎兒甲狀腺發(fā)育，放射性131I的治療有可能造成先天甲減，131I有放射性，對(duì)于發(fā)育期的胎兒屬于禁忌。目前，我們提倡母乳喂養(yǎng)。但，妊娠和（或）哺乳期服藥進(jìn)行抗甲狀腺治療對(duì)子代的甲狀腺功能和智力、身體發(fā)育等有無不良影響缺乏大型的前瞻性臨床研究。

表1 各組子代的FT3、FT4、TSH比較

如何使甲亢婦女優(yōu)生優(yōu)育是內(nèi)分泌科、圍生醫(yī)學(xué)關(guān)注的問題。本文通過對(duì)50例妊娠和（或）哺乳期抗甲狀腺治療的甲亢孕婦[該組有42例甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽(yáng)性]、30例TPOAb陽(yáng)性甲狀腺功能正常孕婦及50例健康婦女的子代進(jìn)行研究，探討妊娠和（或）哺乳期抗甲狀腺治療對(duì)其子代甲狀腺功能、智力和身體發(fā)育情況的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2001年9月至2007年1月50例妊娠和（或）哺乳期抗甲狀腺治療的甲亢孕婦、30例TPOAb陽(yáng)性甲狀腺功能正常孕婦及50例健康婦女的子代分別作為Ⅰ、Ⅱ組及對(duì)照組。Ⅰ組婦女的平均年齡（26 ±9）歲，Ⅱ組婦女的平均年齡（25±10）歲，對(duì)照組婦女的平均年齡（25±8）歲。臨床甲狀腺功能亢進(jìn)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清促甲狀激素（TSH）降低，血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、血清游離甲狀腺素（FT4）升高。甲亢婦女確診后均給予口服藥物進(jìn)行抗甲狀腺治療（47例服用丙基硫氧嘧啶、3例因丙基硫氧嘧啶過敏而服用他巴唑）。動(dòng)態(tài)測(cè)定（至少每月一次）她們的甲功三項(xiàng)（FT3、FT4、TSH）及TPOAb。根據(jù)FT3、FT4、TSH水平調(diào)整丙基硫氧嘧啶或他巴唑的劑量，將FT3、FT4控制在正常值上限的1～1.4倍以內(nèi)。Ⅰ、Ⅱ組均排除甲狀腺以外的所有疾病及家族中有先天智力低下者。健康婦女組排除家族中有先天智力低下者。

1.2 方法

測(cè)定三組母親的子代在0、12、24、36個(gè)月時(shí)的甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）、發(fā)育商、身高及體質(zhì)量等。三組母親的受教育程度和社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。比較三組母親的子代的甲狀腺功能和智力、身體發(fā)育差異有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。①用Elecys全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（瑞士羅氏公司生產(chǎn)），電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)各項(xiàng)甲狀腺素（FT3、FT4、TSH、TPOAb）。檢測(cè)藥盒由羅氏公司生產(chǎn)。②應(yīng)用0～6歲兒童智能診斷箱（首都兒科研究所監(jiān)制）對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育測(cè)評(píng)。發(fā)育測(cè)評(píng)使用北京嬰幼兒發(fā)育檢查量表（北京-GESELL量表）。檢查內(nèi)容分為適應(yīng)性行為、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、語言、個(gè)人-社交等五方面。用發(fā)育商數(shù)（DQ）表示，低于75為發(fā)育不良。③子代智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育測(cè)評(píng)由3名兒科心理醫(yī)師進(jìn)行。子代身高及體質(zhì)量由經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行。為避免主觀偏差和保證測(cè)試質(zhì)量，測(cè)試采用單盲法和復(fù)核法。即測(cè)試醫(yī)師不知道測(cè)試對(duì)象的組別；測(cè)試結(jié)果采取2位醫(yī)師的均值。若兩位醫(yī)師的測(cè)試結(jié)果相差超過10 %，則由第三位醫(yī)師復(fù)測(cè)，測(cè)試結(jié)果采取3位醫(yī)師的均值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 子代甲狀腺功能

見表1。新生兒時(shí)期抗甲狀腺治療組（Ⅰ組）、TPOAb陽(yáng)性組（Ⅱ組）基線血清TSH水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），Ⅰ、Ⅱ組的血清FT3、FT4水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；Ⅰ組的TSH、FT3、FT4與Ⅱ組比較無顯著差異（P＞0.05）。Ⅰ組、Ⅱ組及對(duì)照組在12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月的TSH、FT4、FT3無顯著性差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 子代智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育

見表2。新生兒期對(duì)照組的發(fā)育商較Ⅰ組高5.04分（P＜0.05），較Ⅱ組高4.92分（P＜0.05）。12個(gè)月對(duì)照組的發(fā)育商較Ⅰ組高7.14分（P＜0.05），較Ⅱ組高7.39分（P＜0.05）。24個(gè)月對(duì)照組的發(fā)育商較Ⅰ組高6.1分（P＜0.05），較Ⅱ組高9.55分（P＜0.05）。36個(gè)月對(duì)照組的發(fā)育商較Ⅰ組高6.13分（P＜0.05），較Ⅱ組高7.23分（P＜0.05）。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ⅰ組與Ⅱ組在新生兒期、12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月的發(fā)育商無顯著性差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 子代體格發(fā)育

見表2。新生兒期對(duì)照組的體質(zhì)量較Ⅰ組重0.32 kg（P＜0.05），較Ⅱ組重0.33 kg（P＜0.05）。12個(gè)月對(duì)照組的體質(zhì)量較Ⅰ組重1.07 kg（P＜0.05），較Ⅱ組重1.35 kg（P＜0.05）。24個(gè)月對(duì)照組的體質(zhì)量較Ⅰ組重1.76 kg（P＜0.05），較Ⅱ組重1.63 kg（P＜0.05）。36個(gè)月對(duì)照組的體質(zhì)量較Ⅰ組重2.56 kg（P＜0.05），較Ⅱ組重1.99 kg（P＜0.05）。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ⅰ組與Ⅱ組在新生兒期、12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月的體質(zhì)量無顯著性差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。新生兒期對(duì)照組的身高較Ⅰ組高5.02 cm（P＜0.05），較Ⅱ組高4.41 cm（P＜0.05）。12個(gè)月對(duì)照組的身高較Ⅰ組高6.22 cm（P＜0.05），較Ⅱ組高5.13 cm（P＜0.05）。24個(gè)月對(duì)照組的身高較Ⅰ組高4.55 cm（P＜0.05），較Ⅱ組高5.32 cm（P＜0.05）。36個(gè)月對(duì)照組的身高較Ⅰ組高5.21 cm（P＜0.05），較Ⅱ組高5.85 cm（P＜0.05）。差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ⅰ組與Ⅱ組在新生兒期、12個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月的身高無顯著性差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討 論

甲狀腺激素是人體生長(zhǎng)發(fā)育所必需的一種激素，幾乎作用于機(jī)體所有的器官和組織，對(duì)生長(zhǎng)、發(fā)育、代謝、生殖和組織分化等各種功能均有影響。腦的發(fā)育依賴于碘的供應(yīng)充足和正常的T3濃度，腦組織中的T3主要在局部經(jīng)T4轉(zhuǎn)換而來。T3是神經(jīng)細(xì)胞分化、增殖、移行、神經(jīng)樹突和觸突、神經(jīng)鞘膜等發(fā)育和生長(zhǎng)的必需激素之一。而且每一種神經(jīng)結(jié)構(gòu)的發(fā)育均有其特定的時(shí)期，因而一旦缺乏T3，其損害多是不可逆性的，甲狀腺激素促進(jìn)腦發(fā)育的第一階段是妊娠的前20周。大腦主要部分和腦干大部分的神經(jīng)發(fā)生都在此階段內(nèi)完成，表現(xiàn)為神經(jīng)元的倍增、移行。此時(shí)，胎兒甲狀腺功能尚未建立，腦發(fā)育依賴的甲狀腺激素完全或主要來源于母體[1]。

本研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ組的甲狀腺功能較對(duì)照組在新生兒期有明顯差異，表現(xiàn)為TSH顯著升高，F(xiàn)T3、FT4顯著降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。12、24、36個(gè)月三組的TSH、FT4、FT3無顯著性差異，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示妊娠期母親甲狀腺功能異常可能導(dǎo)致其子代短暫性的甲狀腺功能異常，異常以TSH升高為主，F(xiàn)T3、FT4較健康對(duì)照組有下降，但仍維持在正常水平。本研究發(fā)現(xiàn)的TPOAb陽(yáng)性母體的新生兒出現(xiàn)短暫甲狀腺功能異常與杜培宜[3]、蔣優(yōu)君[4]等的結(jié)果相似。考慮可能是TPOAb穿過胎盤，引起胎兒甲狀腺損傷。有資料顯示：自身免疫性甲狀腺炎妊娠婦女出生的后代[4]，高TSH血癥和先天性甲減的患病率都明顯高于正常對(duì)照組。但缺乏臨床大樣本前瞻性研究數(shù)據(jù)支持。

本研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ組的發(fā)育商、身高、體質(zhì)量在新生兒期、12、24、36個(gè)月相比較無差異，但均明顯低于對(duì)照組。本研究發(fā)現(xiàn)的TPOAb陽(yáng)性母體的子代出現(xiàn)出生時(shí)體質(zhì)量異常與連小蘭等[5]的結(jié)果相似。考慮可能與下列因素有關(guān)：①母親妊娠期TPOAb陽(yáng)性與產(chǎn)后抑郁癥有關(guān)，而產(chǎn)后抑郁癥對(duì)兒童智力發(fā)育有顯著影響。②TPOAb陽(yáng)性是慢性自身免疫性甲狀腺炎的一種亞臨床形式。TPOAb本身對(duì)甲狀腺細(xì)胞具有破壞作用。所以TPOAb陽(yáng)性者的循環(huán)甲狀腺激素水平正常是代償性的。當(dāng)妊娠對(duì)甲狀腺激素的需求增加以后，母體不能為胎兒腦發(fā)育提供足夠的甲狀腺激素。③TPOAb穿過胎盤，引起胎兒甲狀腺損傷。胎兒自身甲狀腺功能減退，導(dǎo)致妊娠后期胎兒的神經(jīng)發(fā)育障礙[6]。

綜合本研究結(jié)果，在妊娠和（或）哺乳期服用丙基硫氧嘧啶或他巴唑治療的甲亢孕婦其子代的甲狀腺功能和智力、身體發(fā)育與TPOAb陽(yáng)性甲狀腺功能正常組的子代無顯著差異，提示在妊娠和（或）哺乳期服用丙基硫氧嘧啶或他巴唑治療是安全的。但Ⅰ組、Ⅱ組較較健康婦女組的子代表現(xiàn)有短暫的甲狀腺功能異常、并較長(zhǎng)時(shí)間表現(xiàn)有智力和運(yùn)動(dòng)、體格發(fā)育滯后，提示亞臨床甲狀腺功能異常可能給后代智力、運(yùn)動(dòng)、體格發(fā)育造成不良影響。

因此，建議：①曾有甲狀腺功能異常的婦女在妊娠前應(yīng)進(jìn)行規(guī)范、合理的治療，選擇適當(dāng)?shù)娜焉飼r(shí)機(jī)（宜在甲狀腺功能正常及TPOAb陰性的情況下生育），在妊娠期間注意維持甲狀腺功能正常以達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的；②主張對(duì)妊娠（尤其早中期）婦女常規(guī)篩查TSH、TPOAb，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)和治療甲狀腺疾病；③加強(qiáng)對(duì)于甲狀腺疾病高危人群的篩查及宣傳教育。

[1] 廖二元,超楚生.內(nèi)分泌學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:604-610.

[2] 王燕燕.甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和妊娠、哺乳[J].江蘇醫(yī)藥,2009,35(1): 93-95.

[3] 杜培宜,周瓊,鐘麗麗,等.甲狀腺自身抗體陽(yáng)性母體孕期干預(yù)對(duì)嬰兒甲狀腺功能的影響[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2010,26(11): 601-604.

[4] 蔣優(yōu)君,毛華慶,梁黎,等.孕母自身免疫性甲狀腺疾病對(duì)新生兒出生體質(zhì)量及甲狀腺功能的影響[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2003,18 (11):673-675.

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The Study of Women during Pregnancy and/or Lactation Received Anti-thyroid Treatment Effects on the Offspring’s Thyroid
Function, Physical and Intellectual Development

LIU Xiao-lian, QIU Wen, LIANG Xing, FENG Juang, HUANG Shan-zhou, ZHANG Hai-ye, LI Tong
(Xinyi People's Hospital, Xinyi 525300, China)

Objective We were to investigate female during pregnancy and/or lactation received Anti-thyroid treatment effects on their offspring’s thyroid function, physical and intellectual development. Methods A total of 130 children enrolled whose mothers in Xinyi People's Hospital from September 2001 to January 2007 were divided into three groups. Among them, 50 children whose mother were hyperthyroidism patients during pregnancy and/or lactation received anti-thyroid treatment as group I. 30 children whose mother’s thyroid function were normal but TPOAb positive as group II. Additional 50 children whose mother was healthy as control group. We determinate and compared respectively all 130 children’s thyroid function（FT3, FT4, TSH）, developmental quotient, physical development, height and weight when children were burn, 12, 24, 36 months old. Results TSH level in group I and II when children were newborn was significantly higher than control group. Serum FT4and FT3level was lower than control group. However, TSH, FT4and FT3levels when children were 12, 24, 36 months between the two groups were no significant difference. Develop quotient in group I and II was significantly lower than control group respectively when children were 0, 12, 24 and 36 month（P＜0.05）. Physical development in group I and II was lag behind control group when children were 0, 12, 24 and 36 month （P＜0.05）. Thyroid function, intelligence and physical development between group I and II were no significant difference（P＞0.05）. Conclusion Female during pregnancy and/or lactation received Anti-thyroid treatment and TPOAb positive female may have adverse effects on their children’s intellectual and physical development, and may result in temporarily abnormal thyroid function, which suggested that women with abnormal thyroid function selection the appropriate timing of pregnancy, screening and active treatment of subclinical thyroid abnormality at early and medium stage of pregnancy was of necessity for the aristogenesis. Therefore, it is important to strengthen the management of thyroid disease mothers and their children.

Pregnancy; Anti-thyroid treatment; Future generations; Intelligence; Body; Development

R581

：B

：1671-8194（2014）03-0006-03