B型鈉尿肽在糖尿病腎病診斷中的應(yīng)用

胡嘉琪 張 驥

（上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200062）

B型鈉尿肽在糖尿病腎病診斷中的應(yīng)用

胡嘉琪 張 驥

（上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200062）

目的 探討血漿B型鈉尿肽（BNP）作為有效的標(biāo)志物在2型糖尿?。―M）并發(fā)糖尿病腎?。―N）的診斷和分期上的作用。以及與常規(guī)診斷、分期標(biāo)志物尿微量白蛋白及空腹血清葡萄糖的關(guān)系。方法 抽取203例老年2型糖尿病患者，對(duì)其空腹血清葡萄糖、血漿B型鈉尿肽及尿液微量白蛋白進(jìn)行測(cè)定，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 糖尿病無(wú)腎損傷組、糖尿病輕微腎損傷組及糖尿病嚴(yán)重腎損傷組與對(duì)照組的BNP存在明顯差異：糖尿病無(wú)腎損傷組與對(duì)照組的BNP存在差異（P＜0.05）；糖尿病輕微腎損傷組、糖尿病嚴(yán)重腎損傷組與對(duì)照組的BNP存在明顯差異（P＜0.01）。各病理組之間也存在明顯差異。ROC曲線分析，以172.5為cutoff值時(shí)，B型鈉尿肽診斷糖尿病腎病的靈敏度為58.1%，特異度為82.6%，陽(yáng)性預(yù)期值為72.7%，陰性預(yù)期值為71.1%。且BNP與尿微量白蛋白結(jié)果呈正相關(guān)（r=0.448，P＜0.01）。結(jié)論 顯示BNP是對(duì)糖尿病腎病具有中等準(zhǔn)確度的診斷指標(biāo)，具有一定的診斷價(jià)值。慢性腎損傷也可能影響B(tài)NP診斷心力衰竭的截?cái)嘀怠?/p>

B型鈉尿肽；糖尿病腎病

近年來(lái)，2型糖尿病發(fā)病率逐年增高，嚴(yán)重危害人類健康，其慢性并發(fā)癥是患者致殘和死亡的重要原因[1,2]。在老年2型糖尿病（diabetes mellitus，DM）的諸多并發(fā)癥中，糖尿病腎病（diabetes nephropathy，DN）又是最主要的致死原因。國(guó)內(nèi)報(bào)道在對(duì)197例住院死亡的老年糖尿病患者的資料進(jìn)行回顧性分析中發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病是老年2型糖尿病患者死亡的首要原因，其構(gòu)成比為24.75%[3]。糖尿病腎病以腎小球系膜細(xì)胞增生、基底膜增厚或腎小球硬化為基本病理特征，其發(fā)生過(guò)程中所一直伴隨著的腎臟血流動(dòng)力學(xué)的變化，是導(dǎo)致糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的主要因素。然其早期缺乏明顯的臨床表現(xiàn)，待尿常規(guī)蛋白檢出異常時(shí)往往已進(jìn)入晚期，失去治療機(jī)會(huì)[4]。故此，糖尿病腎病的早期診斷越來(lái)越得到普遍的重視。本文通過(guò)檢測(cè)正常老年人對(duì)照組、糖尿病非腎損傷組、糖尿病輕微腎損傷組和糖尿病嚴(yán)重腎損傷組中的空腹血清葡萄糖、尿微量白蛋白及血漿B型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）的水平，探討B(tài)NP在糖尿病腎病中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

表1 各組組各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果比較

1 資料與方法

1.1 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 入選及分組標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象資料來(lái)自2012年1月至2012年9月上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院住院患者，選取年齡60～100歲之間的老年患者。糖尿病的診斷采用國(guó)際上通用的WHO糖尿病專家委員會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1999）[5]。糖尿病腎病的診斷采用Mogensen分期。將所有對(duì)象分為糖尿病無(wú)腎損傷組、糖尿病輕微腎損傷組（糖尿病腎?、?、Ⅱ、Ⅲ期）和糖尿病嚴(yán)重腎損傷組（Ⅳ、Ⅴ期）。①糖尿病無(wú)腎損傷組79例，其中男性30例，女性49例；年齡范圍60～92歲，中位數(shù)79歲；糖尿病病程2～18年。②糖尿病輕微腎損傷組68例，其中男性37例，女性31例；年齡范圍60～93歲，中位數(shù)80歲；糖尿病病程5～17年。③糖尿病嚴(yán)重腎損傷組56例，其中男性29例，女性27例；年齡范圍61～94歲，中位數(shù)78歲；糖尿病病程4～15年。并設(shè)正常老年人對(duì)照組76例，其中男性40例，女性36例；年齡范圍60～92歲，中位數(shù)78歲；無(wú)糖尿病及糖耐量受損。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

所有以上患者均無(wú)腎小球腎炎、無(wú)肝病、無(wú)尿路感染、部分有高血壓但無(wú)心功能不全（96例）。糖尿病病例2周內(nèi)按需使用口服降糖藥及注射胰島素外，不使用腎素-血管緊張素抑制劑及腎素-血管緊張素受體抑制劑。

1.2 材料與試劑

1.2.1 儀器

測(cè)定血清葡萄糖使用SIEMENS ADVIA 2400全自動(dòng)生化分析儀；測(cè)定尿微量白蛋白使用Dade BN Prospec全自動(dòng)特定蛋白分析儀；測(cè)定B型鈉尿肽使用Beckman Coulter全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。

1.2.2 檢測(cè)方法及試劑

血清葡萄糖測(cè)定，葡萄糖氧化酶法，試劑系上海華臣生物試劑有限公司產(chǎn)品；尿微量白蛋白測(cè)定，免疫散射比濁法，試劑系德國(guó)西門(mén)子醫(yī)學(xué)診斷有限公司產(chǎn)品；血漿B型鈉尿肽測(cè)定，磁珠微粒子酶聯(lián)免疫分析法，Triage BNP試劑盒，由美國(guó)Biosite公司提供。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 對(duì)所有研究對(duì)象根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要求排除不符合的病例，并根據(jù)前述標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組。

1.3.2 所有研究對(duì)象空腹8～12 h后，清晨抽取靜脈血，并同時(shí)采集該對(duì)象清晨第一次尿液。分別測(cè)定空腹血清葡萄糖、血漿B型鈉尿肽及尿液微量白蛋白。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。首先整理錄入數(shù)據(jù)，對(duì)血漿B型鈉尿肽結(jié)果數(shù)據(jù)進(jìn)行非參數(shù)分析的正態(tài)性檢驗(yàn)得出4組數(shù)據(jù)均為近似正態(tài)分布，再對(duì)各組BNP數(shù)據(jù)進(jìn)行兩組獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。對(duì)全部樣本的空腹血清葡萄糖、血漿B型鈉尿肽及尿微量白蛋白數(shù)據(jù)進(jìn)行多元相關(guān)性分析。并且對(duì)血漿B型鈉尿肽診斷糖尿病腎病作ROC曲線分析。數(shù)據(jù)分析以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P＜0.01為有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)

檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)4組數(shù)據(jù)中，其余3組與對(duì)照組的BNP存在明顯差異：糖尿病無(wú)腎損傷組與對(duì)照組的BNP存在差異（P＜0.05）；糖尿病輕微腎損傷組、糖尿病嚴(yán)重腎損傷組與對(duì)照組的BNP存在明顯差異（P＜0.01）。各病理組之間也存在明顯差異：糖尿病輕微腎損傷組與糖尿病無(wú)腎損傷組的BNP存在明顯差異（P＜0.01）；糖尿病嚴(yán)重腎損傷組與糖尿病輕微腎損傷組的BNP存在明顯差異（P＜0.01）；兩個(gè)糖尿病腎病組的BNP值幾乎是對(duì)照組的2倍。年齡以中位數(shù)表示，其余各組數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示（表1）。

2.2 ROC曲線

2.2.1 B型鈉尿肽診斷糖尿病腎病的ROC曲線見(jiàn)圖1，結(jié)果顯示曲線下面積為0.728，顯示BNP是對(duì)糖尿病腎病具有中等準(zhǔn)確度的診斷指標(biāo)。

2.2.2 以最佳診斷分界點(diǎn)172.5為cutoff值（Youden指數(shù)為40.7%），其靈敏度為58.1%，特異度為82.6%，陽(yáng)性預(yù)期值為72.7%，陰性預(yù)期值為71.1%。見(jiàn)圖1。

圖1 BNP診斷糖尿病腎病的ROC曲線

2.3 多元相關(guān)性分析

對(duì)全部樣本的空腹血清葡萄糖、血漿BNP及尿微量白蛋白數(shù)據(jù)進(jìn)行多元相關(guān)性分析，顯示BNP與尿微量白蛋白結(jié)果存在正相關(guān)（r=0.448，P＜0.01）。其余各項(xiàng)均不相關(guān)或無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 多元相關(guān)性分析

3 討 論

心臟細(xì)胞產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)相關(guān)的肽類激素家族統(tǒng)稱為鈉尿肽。BNP是鈉尿肽家族中最重要的成員之一，產(chǎn)生于心肌細(xì)胞，首先形成具有108個(gè)氨基酸殘基的ProBNP，在其從心室分泌過(guò)程中或進(jìn)入循環(huán)血液中，被等分子裂解為含有76個(gè)氨基酸殘基的無(wú)生物學(xué)活性的NTProBNP及含有32個(gè)氨基酸殘基的具有生物學(xué)活性的BNP。其肽鏈中含有一個(gè)由二硫鍵連結(jié)而成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，該環(huán)狀結(jié)構(gòu)是BNP與其受體結(jié)合并發(fā)揮生物活性的部位。BNP其主要有利鈉、利尿、抗醛固酮作用，舒張血管、降低血壓的作用。在某些病理情況下BNP基因表達(dá)及合成分泌明顯增加，被認(rèn)為是機(jī)體在疾病狀態(tài)下的一種代償和保護(hù)作用。根據(jù)BNP的上述特性使其在充血性心力衰竭（CHF）、心肌肥厚、心肌損傷的診斷及預(yù)后的預(yù)測(cè)中起到非常重要的作用，心血管疾病亦是當(dāng)今BNP檢測(cè)應(yīng)用的主要方向。并被稱為是心功能紊亂時(shí)最敏感和特異的指標(biāo)之一，是新世紀(jì)伊始最有影響的心臟標(biāo)志物，是目前心力衰竭檢測(cè)唯一的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，使得CHF的評(píng)估有了一個(gè)如血液學(xué)檢測(cè)當(dāng)中“WBC”似的指標(biāo)[6]。

然BNP在糖尿病特別是糖尿病腎病中的應(yīng)用不多，本研究通過(guò)檢測(cè)老年2型糖尿病患者的BNP水平顯示糖尿病腎病患者的BNP水平明顯高于糖尿病無(wú)腎損傷者（P＜0.01），后者又高于正常老年人對(duì)照組（P＜0.05），糖尿病嚴(yán)重腎損傷組亦明顯高于糖尿病輕微腎損傷組（P＜0.01）。血漿BNP水平又與尿微量白蛋白的濃度呈正相關(guān)（r=0.448，P＜0.01）。另外，由于本研究各個(gè)觀察組所有患者心功能均正常，且無(wú)腎小球腎炎，無(wú)肝病，無(wú)尿路感染。糖尿病病例2周內(nèi)除按需使用口服降糖藥及注射胰島素外，不使用腎素-血管緊張素抑制劑及腎素-血管緊張素受體抑制劑。因此本研究排除了心力衰竭、相關(guān)有影響的藥物和激素等常見(jiàn)影響因素對(duì)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果的干擾。所以我們認(rèn)為在糖尿病及糖尿病腎病患者中血漿BNP的濃度顯著升高，其高水平提示其糖尿病腎病的發(fā)展程度，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致[7]。

BNP與糖尿病腎病之間的相互影響的機(jī)制尚不明確，據(jù)推測(cè)其原因是因?yàn)槟I臟是BNP的作用受體(NPR-A)高表達(dá)器官之一[8]。由于糖尿病腎病患者的腎臟受損，導(dǎo)致腎臟鈉肽受體較少引起B(yǎng)NP濃度升高[9]。而由于BNP具有排鈉和利尿這兩種特性，BNP濃度升高可引起腎小球?yàn)V過(guò)壓增加和腎臟毛細(xì)血管對(duì)白蛋白的通透性增加，導(dǎo)致尿白蛋白分泌增加。又由于BNP能抑制鈉的重吸收來(lái)提高鈉和水的排泄，并通過(guò)減少醛固酮和腎素分泌來(lái)抵消腎素-血管緊張素的作用[10]，進(jìn)一步損害腎臟。

糖尿病非腎損傷患者血漿BNP的水平升高的原因目前也不清楚。國(guó)外研究顯示，BNP的水平與腎素活性及醛固酮水平呈負(fù)相關(guān)。BNP抑制腎素和醛固酮的分泌可能是糖尿病患者高水平血漿BNP的原因[11]。糖尿病患者存在的其他并發(fā)癥如微血管病變、大血管病變以及高血糖可以引起血容量的擴(kuò)張也可能是造成BNP升高的另一方面原因[12,13]。

用受試者操作特征曲線（ROC）對(duì)B型鈉尿肽診斷糖尿病腎病做分析是本研究與眾不同之處。通過(guò)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)曲線下面積為0.728，以172.5為cutoff值判斷其診斷靈敏度為58.1%，診斷特異度為82.6%。顯示BNP是對(duì)糖尿病腎病具有中等準(zhǔn)確度的診斷指標(biāo)，具有一定的診斷價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)空腹血清葡萄糖與尿微量白蛋白同血漿BNP之間均不相關(guān)且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=0.382，P＞0.05；r=0.117，P＞0.05），分析其原因可能是因?yàn)楸狙芯康奶悄虿〔±鶠樘悄虿〔〕梯^長(zhǎng)的住院病例，普遍的住院原因是常規(guī)治療下血糖控制不佳。住院期間嚴(yán)密檢測(cè)其血糖水平并予以相應(yīng)的治療，所以住院期間血糖控制良好，血糖水平穩(wěn)定。顯示空腹血糖水平與糖尿病腎病嚴(yán)重程度無(wú)明顯相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)各組血漿BNP平均濃度大于公認(rèn)的BNP對(duì)心力衰竭的判斷值100 pg/mL，是由于本次采用的所有病例與對(duì)照均為老年患者年齡60～94歲，中位數(shù)79歲。因?yàn)樗ダ纤列募」δ艿南陆蹬c老化進(jìn)程相關(guān)的鈉尿肽清除減少會(huì)使BNP隨年齡增長(zhǎng)而增加。

通過(guò)本次BNP與糖尿病腎病之間的研究得出，BNP有望作為糖尿病腎病診斷及嚴(yán)重程度評(píng)估的有效指標(biāo)，診斷靈敏度、診斷特異度均可接受。另外糖尿病患者BNP濃度升高除考慮心力衰竭、高血壓等常見(jiàn)因素外，也應(yīng)考慮腎功能惡化的可能。反之，由于慢性腎損傷也會(huì)影響診斷心力衰竭的BNP適當(dāng)?shù)慕財(cái)嘀?。而且通常情況下，隨著慢性腎病病情的進(jìn)展，BNP截?cái)嘀禃?huì)更高。所以在考慮診斷心力衰竭時(shí)，也要考慮是否是糖尿病腎病的影響。

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