香黃通便膠囊瀉下作用的研究

祁秀玲 陳俊榮 于永軍 于 娜 林忠濤 李 鵬 張媛媛

滄州醫學高等專科學校，河北滄州 061000

便秘是一種常見癥狀，病因復雜，有飲食、心理、藥物等多種治療方法。隨著社會節奏加快，飲食結構的改變，便秘的發生率逐漸上升。據國外資料報道，慢性便秘的發病率，年輕人為3%，中年人為8%，老年人為20%。據流行病學調查顯示，我國慢性便秘的發病率為6.07%。便秘雖為良性疾病，但它不僅嚴重影響人們的生活質量，而且在結腸癌、心腦血管意外、肝性腦病、乳腺疾病、老年癡呆等疾病的發生中有重要作用。治療本病的方法很多，西醫對此病多采用對癥治療，以刺激性瀉藥為主，治療效果不理想，不良反應多，且容易產生依賴性，還可導致腸道神經末梢的損害而加重便秘癥狀。中醫認為便秘的發病原因歸納起來有飲食不節、情志失調、外邪犯胃、稟賦不足等，病機主要是熱結、氣滯、寒凝、氣血陰陽虧虛引起腸道傳導失司。便秘的基本病變屬大腸傳導失常，同時與肺、脾、胃、肝、腎等臟腑的功能失調有關，其病性可概括為寒、熱、虛、實四個方面。四者之中，又以虛實為剛，熱秘、氣秘、冷秘屬實，陰陽氣血不足的便秘屬虛[1]。因此，按照中醫辨證論治的指導思想，研制高效低毒、標本兼治的中成藥成為當前治療便秘藥物研發的熱點。香黃通便膠囊由大黃、木香、鹽知母、鹽黃柏、陳皮、半夏等十一味中藥材組成，通過清熱散結、順氣導滯、健脾消食達到潤便通便的作用，對便秘的治療效果非常顯著。原始方為全粉入藥，制劑工藝簡單，服用劑量大，使用不便。通過正交試驗優選提取和成型工藝，將原始方提取精制成膠囊劑。本試驗主要研究該復方制劑香黃通便膠囊對便秘模型小鼠的瀉下作用，比較各組之間是否存在顯著性差異，為臨床試驗奠定基礎。

1 材料與方法

1.1 試驗材料

1.1.1 試驗動物

本試驗采用清潔級昆明種小鼠，共50只，體重（20±2）g，雌雄各半，由河北醫科大學實驗動物研究中心提供，合格證書編號：1310110。

1.1.2 試驗藥品

鹽酸洛哌丁胺（西安楊森只要有限公司提供，批號130218288）；酚酞片（山西新星制藥有限公司提供，批號20130101）；香黃通便膠囊（自制樣品，批號20130501）；活性炭（石家莊宏森活性炭有限公司提供）；阿拉伯膠粉（天津市北辰方正試劑廠提供，批號20100916）。

1.2 方法

1.2.1 試驗用藥的配制

1.2.1.1 高劑量香黃通便膠囊混懸液 取香黃通便膠囊內容物4.2 g，加純化水研磨均勻，定容到20 mL，搖勻后備用。

1.2.1.2 中劑量組香黃通便膠囊混懸液 取香黃通便膠囊內容物2.1 g，加純化水研磨均勻，定容到20 mL，搖勻后備用。

1.2.1.3 酚酞片混懸液 取酚酞片2片（100 mg），加純化水研勻后，定容到25 mL，搖勻后備用。

1.2.1.4 鹽酸洛哌丁胺膠囊混懸液 取鹽酸洛哌丁胺膠囊3粒（6 mg），傾出內容物，加純化水研勻后定容到20 mL，搖勻后備用。

1.2.1.5 墨汁[2]稱取50 g阿拉伯膠粉，加入400 mL純化水，煮沸，至膠液透明，加入25 g活性炭（活性炭粉末須過180目篩），煮沸3次，冷后加純化水至500 mL，搖勻后備用。

1.2.1.6 含藥墨汁 分別取各藥物混懸液和配好的墨汁以體積比2∶3混合，搖勻備用。

1.2.2 便秘小鼠造模及給藥

昆明小鼠50只，采用標準飼料喂養，適應性喂養7 d后隨機分為五組，分別為正常對照組、模型對照組、香黃通便膠囊高、中劑量組、陽性對照組（酚酞片組），每組動物10只。試驗藥物組和陽性對照組均每日灌胃給藥，灌胃容積為0.2 mL/20 g，注意灌胃前應將混懸液搖勻，并排氣。香黃通便膠囊高、中劑量組的給藥劑量分別為人體正常推薦劑量的20、10倍，即2.10、1.05 g/kg。陽性對照組酚酞片[3]的給藥劑量是人體使用劑量的10倍，即40 mg/kg。正常對照組和模型對照組分別灌胃給予等體積的純化水。連續灌胃7 d后，各組小鼠禁食不禁水，12 h后，模型對照組、陽性對照組、香黃通便膠囊高、中劑量組經灌胃給予鹽酸洛哌丁胺（3.0 mg/kg）[4]混懸液，正常對照組給予同體積的純化水。給予鹽酸洛哌丁胺30 min后，正常對照組給予墨汁灌胃，陽性對照組及香黃通便膠囊高、中劑量組分別灌胃給予含相應藥物的墨汁，體積相等，均為0.5 mL/20g。便秘模型復制成功的標志是小鼠外觀干癟、瘦小，體重減輕，小便發黃，出現大便干結，糞便顆粒細小。各組給予墨汁后，即開始計時，每只小鼠均單獨喂養（籠內加隔斷），籠下墊相同濾紙各兩層，記錄相關指標。

1.3 觀察指標

首次排黑便時間、8 h排便粒數及糞便重量、糞便性狀及糞便含水率[5-7]。糞便含水率計算方法：糞便含水率=（干燥前糞便重量-恒重后糞便重量）/干燥前糞便重量×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義[8-9]。

2 結果

模型對照組較正常對照組首次排黑便時間明顯延長，8 h排便粒數及糞便重量明顯減少，兩組之間差異有高度統計學意義（P＜0.01），表明造模成功。陽性對照組與模型對照組相比，首次排黑便時間、8 h排便粒數及糞便重量差異有高度統計學意義（P＜0.01）。香黃通便膠囊中、高劑量組與模型對照組相比，明顯縮短便秘小鼠的首便時間，增加便秘小鼠8 h排便粒數及糞便重量，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。香黃通便膠囊高劑量組，與陽性對照組相比，明顯縮短便秘小鼠的首便時間，增加便秘小鼠8 h排便粒數及糞便重量，差異有高度統計學意義（P＜0.01）；香黃通便膠囊中劑量組，與陽性對照組相比，明顯縮短便秘小鼠的首便時間，增加便秘小鼠8 h排便粒數及糞便重量，差異有統計學意義（P＜0.05及P＜0.01）。小鼠糞便性狀，模型對照組較硬，陽性對照組有較多稀便，香黃通便膠囊組糞便較軟，增加香黃通便膠囊劑量后糞便含水率增加。見表1。

3 討論

便秘是多種原因引起的常見病癥，主要表現為排便困難，排便時間長，便硬、少，因此縮短排便時間，軟化硬質糞便是治療便秘的主要措施。但是傳統的刺激性瀉藥不良反應多，容易產生依賴性，還可導致腸道神經末梢的損害而加重便秘癥狀。

目前國內尚無成熟的慢性便秘動物模型可供使用，建模時使用較多的是止瀉藥，如復方地芬諾酯，考慮到復方地芬諾酯的副作用以及本品在購買時的難度，參考相關文獻筆者選擇了副作用更小的止瀉劑鹽酸洛哌丁胺灌胃造模。通過觀察造模前后小鼠的一般情況、首次排黑便時間、8 h內排便粒數及重量、小鼠糞便性狀及含水率，并對觀察結果進行對比，成功建立了小鼠慢性便秘模型。該模型小鼠排便次數減少，腸道傳輸減慢，與臨床上便秘患者的表現極為相似。造模藥鹽酸洛哌丁胺為阿片受體激動藥，通過激動腸壁的μ-阿片受體和阻止乙酰膽堿及前列腺素的釋放，拮抗平滑肌收縮，而減少腸蠕動和分泌，延長腸內容物的滯留時間，致使小鼠排便次數減少或排便困難，與便秘臨床癥狀及診斷對比基本相同。同時通過試驗觀察，本研究模型對照組小鼠在試驗過程中無一只死亡，用藥后模型對照組小鼠生活習性正常，無異常反應，說明鹽酸洛哌丁胺的副作用小，可以用于小鼠便秘模型的建立，為今后的進一步實驗提供了基礎。

表1 香黃通便膠囊對便秘小鼠排便的影響（x±s，n=10）

小鼠的便秘模型建模成功后，通過進一步實驗，從小鼠的首次排便時間、排便粒數及糞便重量、糞便性狀及含水率等方面探討了香黃通便膠囊的部分藥理作用。從研究結果看，試驗中各給藥組對鹽酸洛哌丁胺所致便秘模型小鼠的排便功能均有促進作用。香黃通便膠囊高劑量組，與陽性對照組相比，明顯縮短便秘小鼠的首便時間，增加便秘小鼠8 h排便粒數及糞便重量，差異具有顯著性（P＜0.01）；香黃通便膠囊中劑量組，與陽性對照組相比，明顯縮短便秘小鼠的首便時間，增加便秘小鼠8 h排便粒數及糞便重量，差異具有顯著性（P＜0.05或P＜0.01）。而且在整個試驗觀察中，香黃通便膠囊便高、中劑量組的全部小鼠用藥后生活習性正常，在試驗過程中均無死亡，說明香黃通便膠囊副作用較小。從便秘模型小鼠用藥治療后糞便性狀來看，模型對照組較硬，陽性對照組有較多稀便，香黃通便膠囊組糞便較軟，增加劑量后糞便濕度增加。說明香黃通便膠囊在推薦劑量下使用，瀉下作用緩和而平穩，具有較好的軟便、通便功效。本研究顯示，香黃通便膠囊作為一種安全有效的治療便秘的藥物具有很好的開發前景，將會產生良好的社會效益和經濟效益。但是目前的試驗結果只說明香黃通便膠囊具有較好的通便作用，本制劑的全部藥理作用還有待于進一步的實驗研究。

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