抗病毒治療對慢性乙型肝炎患者肝組織病理的影響

楊環(huán)文，陳育霞，丁紅兵，曾 龍，劉小龍

抗病毒治療是目前規(guī)范化治療慢性乙型肝炎的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［1-2］，只有抑制了乙型肝炎病毒的復(fù)制，才能夠延緩疾病的進(jìn)展，甚至還可能使肝硬化的病理損傷產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)。肝組織病理學(xué)檢查目前是評估肝臟病變程度、明確診斷及考核藥物療效的金標(biāo)準(zhǔn)。目前關(guān)于慢性乙型肝炎抗病毒療效的報(bào)道中多以臨床指標(biāo)作為評估標(biāo)準(zhǔn)，而以肝組織病理變化為評估標(biāo)準(zhǔn)的研究報(bào)道相對較少，為觀察抗病毒的治療效果，我們收集了29例在抗病毒治療48周前后均進(jìn)行肝臟病理檢查的慢性乙型肝炎患者資料，并對其治療前后肝臟病理結(jié)果進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 所有病例符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病分會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的臨床及病理診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。病例來自于2005年8月－2012年10月期間的我院門診或住院患者。其中男27例，女3例，年齡18～59歲，均具有抗病毒適應(yīng)證。符合:①HBeAg陽性者，HBV DNA≥105拷貝/mL;HBeAg陰性者，HBV DNA≥104拷貝/mL;②丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)≥2倍正常值上限(ULN);③ALT＜2×ULN，但肝組織學(xué)顯示諾德爾(Knodell)肝組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)(HAI)評分≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。在開始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。

1.2 治療方法 根據(jù)患者的病情特點(diǎn)及意愿分別給予干擾素或核苷(酸)類似物抗病毒治療。其中干擾素治療18例，均采用重組人干擾素 α-1b 5 MU，隔日1次，皮下注射;核苷(酸)類似物治療11例，均采用核苷(酸)類似物，每日1次口服。治療過程中定期動(dòng)態(tài)檢測肝功能、HBVM、HBV DNA，治療前、治療48周后每位患者均行經(jīng)皮肝穿刺活檢病理檢查。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢測 肝功能檢測采用生化分析儀東芝TDA120，試劑由北京康大公司生產(chǎn)。HBV標(biāo)志物試劑、HBV DNA核酸熒光定量PCR由德國羅氏公司生產(chǎn)，相關(guān)試劑由上海申友生物技術(shù)有限責(zé)任公司提供，最低檢測水平為5×102拷貝/mL。

1.4 病理組織學(xué)檢測 粗針穿刺(16G)，標(biāo)本長度在1.5 cm 以上(1.5～2.0 cm)。鏡下至少包括6個(gè)以上匯管區(qū)。肝穿刺標(biāo)本作連續(xù)切片，常規(guī)作蘇木精-伊紅、網(wǎng)狀纖維染色及HBsAg、HBcAg免疫組化染色，并由2名病理科醫(yī)師讀片后確定病理診斷結(jié)果。病理組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［3］。

1.5 臨床療效評價(jià) 完全應(yīng)答:ALT正常，HBV DNA＜500拷貝/mL，HBeAg(－);部分應(yīng)答:HBV DNA陽性但定量下降大于或等于102拷貝/mL;無應(yīng)答:HBV DNA定量下降＜102拷貝/mL。

1.6 組織病理學(xué)療效評估 應(yīng)用半定量計(jì)分系統(tǒng)(SSS)［4］，炎癥活動(dòng)度半定量計(jì)分系統(tǒng)和纖維化半定量計(jì)分系統(tǒng)［5］。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料數(shù)據(jù)經(jīng)檢驗(yàn)滿足正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，各組治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)，各組之間比較采用單因素方差分析(One-Way ANOVA)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 應(yīng)答反應(yīng) 治療48周后，89.7%(26/29)的患者產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，其中完全應(yīng)答占48.3%(14/29)，部分應(yīng)答占41.4%(12/29)，另有3例無應(yīng)答，占10.3%(3/29)。

2.2 抗病毒治療不同應(yīng)答狀態(tài)的肝臟組織病理改變 與治療前相比，完全應(yīng)答組炎癥和纖維化程度均得到明顯改善(P＜0.01);與治療前相比，部分應(yīng)答組炎癥程度得到改善(P＜0.05)，纖維化程度均有不同程度的下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);而無應(yīng)答組治療前后相比，炎癥及纖維化程度均無明顯改變(P＞0.05)。縱向相比，三個(gè)不同應(yīng)答組治療前后差值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

3 討論

慢性乙型肝炎是一種廣泛流行的慢性傳染病，全球約有20億人感染過乙型肝炎病毒(HBV)［6］。而我國是HBV感染的高發(fā)區(qū)，其中慢性乙型肝炎患者就有3000多萬，在慢性HBV感染者中，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約3%，5年累計(jì)發(fā)生率約16%［7］，其中6% ～15%可發(fā)展為肝細(xì)胞癌［8］，每年約有30萬人死于與 HBV感染相關(guān)的肝臟疾病［9］。慢性HBV感染者的自然病程與體內(nèi)HBV的復(fù)制水平密切相關(guān)，HBV DNA的持續(xù)復(fù)制是造成慢性乙型肝炎患者肝臟炎癥持續(xù)發(fā)展，并導(dǎo)致肝硬化和肝癌發(fā)生的重要因素［10］，而通過治療長期抑制病毒復(fù)制，能減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，從而延緩和減少肝硬化、肝癌的發(fā)生［11-13］。因此提出抗病毒治療是慢性乙型肝炎患者治療的關(guān)鍵，其目的是長期抑制HBV復(fù)制，阻斷病情發(fā)展。但在我國近3000萬的慢性乙型肝炎患者中，僅19%的患者在長期接受正規(guī)的抗病毒治療［9］，且逾八成的慢性乙型肝炎患者都在使用低效高耐藥的藥物治療［14］，這從某種意義上來說無不反映出患者及醫(yī)務(wù)人員對當(dāng)前慢性乙型肝炎治療的態(tài)度。

通過對29名慢性乙型肝炎患者在其抗病毒治療48周前后進(jìn)行肝臟病理檢查，結(jié)果顯示，與治療前比較，完全應(yīng)答組的炎癥程度及纖維化程度均明顯下降(P＜0.01)，部分應(yīng)答組的炎癥程度亦明顯下降(P＜0.05)，但纖維化程度無明顯下降(P＞0.05)，無應(yīng)答組則炎癥程度及纖維化程度均無下降，證實(shí)抑制HBV DNA的復(fù)制，能減輕肝細(xì)胞炎癥壞死，逆轉(zhuǎn)纖維化，對控制病情進(jìn)展和演變是具有積極意義。而縱向比較，三組治療前后差值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮以下幾個(gè)方面:①多數(shù)慢性疾病，組織病理學(xué)改變常較臨床癥狀滯后，恢復(fù)遠(yuǎn)落后于臨床癥狀，所以在治療后僅48周行二次活檢，各組之間病理學(xué)改變尚未能有明顯差異;②例數(shù)相對較少，因此下一步應(yīng)動(dòng)員慢性乙型肝炎行肝穿刺活檢，增加試驗(yàn)例數(shù)，并將試驗(yàn)周期延長至治療后3年甚至5年，來觀察HBV DNA長期獲得抑制對肝臟炎癥及纖維化程度變化的影響。

表1 抗病毒治療不同應(yīng)答狀態(tài)的肝臟組織病理比較(分，±s)

表1 抗病毒治療不同應(yīng)答狀態(tài)的肝臟組織病理比較(分，±s)

注:與治療前比較，*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01

組別 n 炎癥程度 纖維化程度治療前 治療后 差值完全應(yīng)答組 14 18.07 ±7.94 4.57 ±4.57＊＊ 13.50 ±8.03 16.50 ±3.76 10.79 ±5.97＊＊治療前 治療后 差值5.71 ±4.18部分應(yīng)答組 12 16.17 ±8.12 7.08 ±5.32* 9.17 ±10.35 13.08 ±6.79 10.25 ±7.15 2.92 ±5.21無應(yīng)答組 3 16.33 ±13.28 10.33 ±10.41 6.00 ±9.64 13.00 ±10.39 10.33 ±9.02 2.67 ±4.62

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