微波輔助合成5-[4-(4-溴代丁氧基)苯基]-10,15,20-三對甲氧基苯基卟啉

孫福強，梅文杰，崔英德

（1廣東工業大學輕工化工學院，廣東 廣州 510090，2廣東藥學院藥科學院，廣東 廣州 510006，3廣州科技職業技術學院，廣東 廣州 510550）

卟啉是一類卟吩外環帶有取代基的同系物及其衍生物的總稱[1]，是一類具有特殊生理活性的物質。近年來，卟啉類化合物在醫學、生物化學、分析化學等領域都有著廣泛的應用[2-4]。卟啉類化合物的人工合成始于1935年，Rothemund[5]以吡咯和醛類為原料，吡啶和甲醇為溶劑，在密封管中加熱回流得到了四苯基卟啉（TPP）。1967年，經過Adler等[6]的改進，以新蒸的吡咯和苯甲醛為原料，在丙酸中加熱回流30min，過濾烘干后得到藍紫色晶體TPP，收率達到 20%左右。用此方法，有70多種醛類和吡咯反應合成出了卟啉類化合物，極大推進了卟啉類化合物的合成研究。到目前為止，該法仍是卟啉合成中被廣泛應用的一種方法，然而相對較低的產率一直是困擾此類化合物進一步應用的障礙。

自1986年Gedye等[7]發現微波可以促進有機合成反應之后，微波在有機合成上的應用得到了迅速的發展。和傳統方法比較，微波輔助合成具有大大縮短反應時間，減少副反應發生，提高產率等優點。特別是近十幾年來，隨著專業微波反應器的出現，微波反應在溫度、壓力及反應時間都可控的情況下進行，保證了實驗過程的重復性以及實驗結果的可靠性。微波輔助合成卟啉類化合物的研究始于1992年，法國化學家Petit等[8]將吡咯和苯甲醛吸附于硅膠上，利用硅膠的酸性催化作用，在微波輔助下合成了四苯基卟啉。但迄今為止，利用微波輔助合成卟啉類化合物的報道還很少，說明微波應用在卟啉合成反面的研究還有很大發展空間。本工作研究了在微波輔助條件下，一種新型尾式卟啉5-[4-(4-溴代丁氧基）苯基]-10,15,20-三對甲氧基苯基卟啉（p-BrTMOPP）的合成。一般認為，烷基側鏈的加入能夠提高化合物的跨膜吸收能力，有利于其在腫瘤細胞中的富集，從而增強其抗腫瘤活性。具體的合成路線如圖1。

圖1 目標化合物p-BrTMOPP的技術路線

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

對羥基甲醛，AR，百靈威化學試劑有限公司；對甲氧基苯甲醛，AR，百靈威化學試劑有限公司；吡咯（AR，上海科豐化學試劑有限公司；三氯甲烷，AR，廣州化學試劑廠；丙酸，AR，廣東石岐化工廠；甲醇，AR，天津富宇精細化工有限公司；1,4-二溴丁烷，AR，上海實驗試劑有限公司；N,N-二甲基甲酰胺，AR，天津市大茂化學試劑廠；無水碳酸鉀，AR，北京化工廠；硅膠，60～100目，AR，上海五四化學試劑有限公司。吡咯使用前蒸餾，除特別說明，其他試劑使用前不做任何處理。

電動磁力加熱攪拌器，HJ-1，鞏義市予華儀器有限公司；萬分之一電子分析天平，AUY220型，日本島津；旋轉蒸發儀，RE-52CS，上海雅榮生化設備儀器有限公司；循環水式真空泵，SHZ-D(A)，天津華鑫儀器廠；電熱恒溫鼓風干燥箱，QZX-9140MBE，上海博迅實業有限公司醫療設備廠；真空干燥箱，DZF-6050，上海博迅實業有限公司醫療設備廠；超聲波清洗器，KQ5200E，昆山市超市儀器有限公司；Monowave 300單模微波合成儀，奧地利-安東帕公司；Agilent1100型電噴霧質譜儀，安捷倫公司；UV-2550型紫外-可見分光光度計，日本島津公司；Paragon 1000型紅外光譜儀，PE公司；Perkin-Elmer LS-55 熒光分光光度計，德國PerkinElmer公司。

1.2 5-對羥基苯基-10,15,20-三對甲氧基苯基卟啉（p-HTMOPP）的合成

按文獻[9]的合成方法，將對羥基苯甲醛（3.078g，0.0252mol）和對甲氧基苯甲醛（10.293g，0.0756mol）及120 mL丙酸加入到三口瓶中，升溫回流攪拌下緩慢滴加 50mL丙酸和吡咯（6.695g，0.100mol）的混合液，滴加完后保持反應溫度繼續攪拌反應40min。反應結束將反應液冷卻至室溫后，加入100mL甲醇，冷凍過夜，抽濾，得到的紫色粗產品固體，過硅膠柱，用氯仿淋洗，收集第二個帶，減壓旋干即得到p-HTMOPP，產率5.1%（以吡咯的量計算）。

1.3 5-[4-(4-溴代丁氧基)苯基]-10,15,20-三對甲氧基苯基卟啉（p-BrTMOPP）的合成

化合物 p-BrTMOPP的合成方法參照文獻[10-11]，在 30mLPyrex微波反應管中加入p-HTMOPP（195mg，0.00027mol），過量的 1,4-二溴丁烷（35滴）以及新焙燒過的K2CO3（2.036g，0.0147mol），以DMF為溶劑，90℃條件下微波輔助加熱30min。反應結束后，濾去K2CO3固體，氯仿洗滌，旋干后過硅膠柱，再用氯仿淋洗，收集第一帶得到207mg，產率89.2%，化合物熔點大于300℃。

2 結果與討論

2.1 p-BrTMOPP的合成

p-BrTMOPP的合成是由p-HTMOPP和1,4-二溴丁烷為原料通過微波輻射得到，其中p-HTMOPP是由吡咯，對羥基苯甲醛和對甲氧基苯甲醛為原料制得。由于制備 p-HTMOPP的反應產率一般比較低，因此探討了反應中吡咯投料量和反應溫度等對產率的影響。在丙酸總用量為170mL的條件下，當吡咯的用量達到3.6g以上才有p-HTMOPP生成，否則無產物生成。考察了128～131℃幾個不同的溫度對反應的影響，發現 130℃條件下，反應產率最高，達到5.2%，而且后處理容易。實驗過程中我們還發現如果攪拌速度不夠快，則生成大量的焦狀物，后處理困難，而且產率較低。

在由p-HTMOPP制備p-BrTMOPP的過程中，采用微波輔助加熱的方式，得到目標產物的產率達到 89.2%，和用常規方法比較產率相當，但反應時間大大減少，反應效率明顯提高。這可能是因為微波反應過程中，溶劑分子和反應物分子在微波作用下高速旋轉使反應體系溫度在短時間（一般2min）內迅速升高達到反應溫度，而且在整個反應過程中溫度波動非常小，幾乎恒定，因此有效減少副反應的發生。在反應過程中，還探討了不同的溶劑對目標產物p-BrTMOPP產率的影響。 DMF做溶劑得到產物的產率比較高，但后處理困難，進一步的干燥純化步驟相對繁瑣；為此，用不同比例的氯仿和甲醇混合溶液做溶劑進行反應，反應結束后，抽濾除去K2CO3后直接旋干上柱分離，后處理簡單，但產率遠低于用 DMF做溶劑的反應，所以最終還是采用 DMF作為溶劑來進行反應。此外，還探討了1,4-二溴丁烷的用量對反應后處理及產率的影響。如果1,4-二溴丁烷用量過大，抽濾除去K2CO3后，濾液中會殘留一定量的未反應的 1,4-二溴丁烷，導致濾液無法旋干，如果直接上柱分離要反復進行多次才能把最后收集的產物帶旋干，一般 1,4-二溴丁烷用量按摩爾比為 p-HTMOPP用量的 20倍左右為宜。

2.2 化合物p-BrTMOPP的表征

2.2.1 化合物p-BrTMOPP的質譜分析

目標化合物的電噴霧質譜（ESI-MS）見圖2。在質荷比m/z857.3處可以發現一個強的分子離子峰（100%），可以歸屬為化合物 p-BrTMOPP 的[M+H]+峰，這與理論計算值m/z 855.8基本一致，說明得到的是目標化合物。

2.2 化合物p-BrTMOPP的紫外-可見光譜表征

典型的卟啉化合物的紫外-可見吸收光譜包括從基態S0、躍遷到2個最低激發單重態S1和S2，電子從 S0-S1在可見光區域產生 4個弱的 Q帶（490～690nm）；S0-S2在近紫外區（390～460nm）產生強的Soret吸收帶。圖3中p-BrTMOPP的紫外可見吸收光譜符合卟啉類化合物特點，Soret帶出現在 423nm處，4個弱的 Q帶分別位于 519nm、556.5nm、594.5nm、650.5nm處，證明合成的卟啉化合物與目標化合物一致。

圖2 目標化合物p-BrTMOPP的電噴霧質譜圖

圖3 目標化合物p-BrTMOPP的電子吸收譜圖

2.3 化合物p-BrTMOPP的熒光光譜表征

由熒光光譜圖（圖4）可知在399nm處激發，在657nm得到很強的熒光發射光譜；從卟啉化合物的熒光光譜圖可以看出都在紅光區，并且半峰寬在20nm左右，與目標化合物基本一致。

2.4 化合物p-BrTMOPP的紅外光譜表征

目標化合物紅外光譜圖（圖 5）中，1470cm?1是苯環及卟啉環骨架 C=C雙鍵震動吸收峰；1509cm?1是苯環伸縮震動吸收峰；1600cm?1是卟啉環上N=C伸縮震動吸收峰；1665cm?1是C=C伸縮震動吸收峰；2878cm?1是C—H彎曲震動吸收峰；2925cm?1是C—H伸縮震動吸收峰；3427cm?1是卟啉環上N—H伸縮震動吸收峰，以上結果顯示目標化合物的紅外吸收峰與理論值基本吻合。

圖4 目標化合物p-BrTMOPP的熒光發射譜圖

圖5 目標化合物p-BrTMOPP的紅外光譜圖

3 結 論

首先以吡咯、對羥基苯甲醛以及對甲氧基苯甲醛為原料，以丙酸做溶劑在 130℃條件下，用常規方法合成了 5-對羥基苯基-10,15,20-三對甲氧基苯基卟啉（p-HTMOPP），產率5.2%；再以p-HTMOPP和1,4-二溴丁烷為主要原料，以K2CO3為催化劑，以 DMF作為溶劑在微波輔助條件下，90℃反應30min，制得 5-[4-(4-溴代丁氧基)苯基]-10,15,20-三對甲氧基苯基卟啉（p-BrTMOPP），產率達到89.2%。通過紫外-可見光譜、熒光光譜、紅外光譜及電噴霧質譜對制得的化合物進行了表征，實驗值與理論值基本一致。與傳統加熱方法比較，采用微波輔助合成了一種新型的尾式卟啉類化合物，得到產物的產率基本相當，但明顯縮短了反應時間，提高了反應效率。

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