結核性腦膜炎治療前后腦脊液動態變化的研究

吳年寶 曹 輝 王 欣

結核性腦膜炎（TBM）是中樞神經系統常見的感染性疾病，是常見的致殘率與致死率頗高的重癥神經系統感染性疾病。隨著世界性結核病的回升，TBM的發病率也明顯增加，成為威脅人類生命的主要肺外結核病，如不治療基本是100%的死亡［1］。到目前為止TBM的診斷仍然是一個挑戰。其腦脊液的培養敏感性是相當低，且時間長，早期診斷、及時治療是抗結核性制度的關鍵因素，且最終決定患者的預后［2］。但僅根據常規腦脊液檢查、培養會給診斷帶來很大的困難，有很高的漏、誤診率。如臨床懷疑TBM而抗病毒、抗細菌治療無效果的情況下，試用抗結核藥物并比較治療前后臨床癥狀和CSF的變化成為診斷TBM比較可行的辦法之一。本研究對2009年4月～2011年6月南京腦科醫院診斷為TBM的42例患者的臨床資料進行回顧性分析，并比較抗結核治療前后CSF的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料 男29例，女13例，最小的年齡21歲，最大的73歲，平均年齡（43±3.5）歲。既往有結核病接觸史4例。

1.2 臨床表現 急性起病6例，亞急性起病26例，慢性起病14例。有頭痛41例，發熱38例，體溫＞39℃有11例，體溫在38.1～38.9℃有19例，體溫在37.3～38℃度有8例。有嘔吐17例，精神癥狀3例，意識障礙5例，抽搐4例，外展神經麻痹2例，視乳頭水腫12例，腦膜刺激征陽性26例。

1.3 實驗室及輔助檢查 胸部X線或胸部CT有結核或可疑有結核的6例，頭顱CT或MRI及增強有病灶者5例，腦積水1例。腦脊液或血液中ADA陽性13例，干擾素－γ陽性15例，結核抗體陽性6例，腦電圖異常以慢波為主16例，血生化有低Na＋和低Cl－者19例，CSF低Cl－、低糖者19例。

1.4 治療 入院后予靜滴異煙肼0.6 qd，口服異煙肼0.3，qd，po，利福平0.45，qd，po，吡嗪酰胺0.5，tid，po，乙胺丁醇0.75，qd，po，并予地塞米松10 mg靜滴，使用10～14 d，漸減量。如出現肝功能異常，使用谷胱甘肽保肝，如出現其他較嚴重的相關副作用，停相關的抗結核藥物，增加左氧氟沙星0.3靜滴，如顱內壓較高，予甘露醇和甘油果糖脫水降壓。另外，予對癥、支持等治療。

1.5 CSF檢測 采取床邊側臥位腰椎穿刺法，分別于治療開始前、治療后7 d、治療后14 d行腰椎穿刺術，測定初壓，留取腦脊液送檢細胞學、常規、生化、免疫、ADA、干擾素－γ、結核抗體。

1.6 統計學處理 采用SPSS 16.00軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，計數資料以百分率表示，采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有顯著性。

2 結 果

治療前、治療后1周及治療后2周CSF各項指標見表1。治療1周后與治療前比較，細胞數、葡萄糖、蛋白、免疫白蛋白、免疫球蛋白、Cl－及壓力均下降（P＜0.05），治療2周后與治療前比較，除激活單核細胞數無明顯差異外，其他均有明顯差異（P＜0.05）。治療2周后雖然部分上述指標呈進一步下降趨勢，但與治療1周后比較，僅免疫白蛋白及免疫球蛋白的下降明顯（P＜0.05）。

表1 不同時期CSF細胞學各項指標的比較

表2 不同時期CSF生化各項指標的比較

3 討 論

我國是結核病高發國家之一，而診斷結腦的金標準為腦脊液找到結核桿菌（TB），但長期的臨床工作實踐表明，通過各種方法均未能提高腦脊液TB菌的檢出率［3］，TB菌培養雖可提高TB菌陽性率，但培養時間長（1～2個月），不利于及時診斷。聚合酶鏈反應（PCR）檢測TB菌DNA片段快速診斷，靈敏度為30%～90%和特異性為95%～100%［4］，但其技術設備要求高。早期結腦患者頭顱CT及頭顱MRI掃描可完全正常，不利早期診斷，本組頭顱影像學檢查陽性為6例（14.2%），遠低于文獻報道［5］，其可能與檢查較早有關。本組患者中腦電圖明顯異常者16例（38%），而腦電圖異常比臨床癥狀出現得早，有助于預后的判定但不能作為TB定性診斷的有效方法，可較好地反映患者病情輕重、病程經過、治療效果及歸轉變化［6］。而診斷TBM仍主要靠腦脊液相關檢查，TB的腦脊液典型的表現：三高二低（高顱壓、多細胞、高蛋白、低糖、低氯），并有毛玻璃樣改變。但本組42例患者中無1例呈毛玻璃樣改變。本組典型三高二低的改變只有22例（45.45%）。所以其誤診率較高，有報道稱這種誤診率高達22%～30%［7］。目前不典型的原因主要有多個方面：人體對結核桿菌產生的變態反應，出現腦膜刺激征需一定時間；在確診前不規范抗結核治療，早期濫用喹諾酮類或氨基糖甙類抗生素，單一應用二線抗結核藥不能控制結核桿菌繁殖，卻使癥狀變得不典型；另外自身的免疫功能低等。臨床上TBM有時難與病毒性腦膜炎或化膿性腦膜炎鑒別，而治療的時間決定患者的預后。

Ramachandran等發現結腦開始治療時病期不同其病死率則明顯不同，早期開始治療病死率為9%，中期為25%，晚期為73%［8］。而治療的時間與患者的預后有很大的關系，高度懷疑結腦，早期抗結核治療后腦脊液細胞學檢查的異常改變，特別是異常水平的動態變化，對結核性腦膜炎病情監測、療效判斷均有較高價值。TBM早期以嗜中性粒細胞為主混合細胞，后期以淋巴細胞為主的混合性細胞學反應。本組經治療患者細胞總數下降，尤其第1次復查明顯（P＜0.05），且細胞學提示典型的改變，中性粒細胞與淋巴細胞與治療前比較差異均有統計學意義。TBM腦脊液葡萄糖會降低是由于結核桿菌及炎癥反應消耗了葡萄糖。但本組葡萄糖經治療后2次復查無明顯提高，第1次反而下降，可能與患者起病時應激狀態血糖升高或患者本身有糖尿病，應激過后且經調控血糖等治療，引起CSF葡萄糖順應下降有關，所以早期CSF葡萄糖的改變可能不作為好轉的指標，而根據Thwaites等對診斷結腦的診斷標準［9］，比較治療前后CSF糖／血糖的比值可能更有臨床意義。TBM腦脊液蛋白較高，是由于炎癥引起血－腦屏障發生改變，一般大于1～2 g，如腦脊液循環障礙，其蛋白可能高達10～20 g［10］，在本組患者中蛋白越高癥狀越嚴重，療程越長，預后越差，本組患者經治療前后2次復查蛋白下降，2次復查差異都有統計學意義。TBM腦脊液中大部分會有低氯，研究表明其發生率較病腦和化腦發生率要高得多［11］。此是由于結核桿菌破壞了血—腦屏障中對氯離子起到主動轉運作用的酶，而使腦脊液中氯化物濃度降低，如炎癥會影響到丘腦下部視上核和室旁核也可引起低鈉、低氯血癥，本組患者中出現19例（占45.2%），較文獻報道偏低［10］。本組病例經治療后CSF的氯持續升高，2次復查差異都有統計學意義。研究表明化膿性腦膜炎和結核性腦膜炎腦脊液中免疫蛋白（Ig）含量均明顯高于病毒性腦膜炎，甚至化膿性腦膜炎Ig M升高較結核性腦膜炎更顯著，故CSF中Ig測定有助于TBM診斷，但不能作為結核性腦膜炎診斷的確切依據［12，13］。本組治療前后2次比較免疫蛋白，其水平明顯改善，說明其對于病情好轉及預后有意義。對于腦脊液壓力，由于與醫師的操作、使用脫水藥物等因素有相關，臨床是否作為好轉的指標，有待進一步研究。如結合ADA及干擾素－γ等檢測對結核性腦膜炎的診斷也有較大的幫助。Correa等將CSF－ADA界定值為8.0 U／L時，對結核性腦膜炎診的敏感度為80%，特異性為91%［14］。馮品寧等設定大于6 U／L為陽性，則CSF的ADA測定對結核性腦膜炎診斷的敏感度為86%，特異性為93［15］。Luca等通過檢測 TBM患者CSF中的干擾素－γ輔助診斷TBM，其敏感性為96.1%［16］。

總之，TBM是中樞神經系統感染中致殘、致死率較高的疾病，高度疑診TBM，早期診斷性抗結核治療臨床癥狀好轉，再結合腦脊液前后比較及ADA和干擾素－γ，對于確診TB有重要的臨床意義，且避免進一步誤診、誤治。

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