替比夫定短期治療慢性乙型肝炎患者肌酸激酶的變化及預后分析

武 敬，彭雁忠，林曉華，賴雁威

（北京大學深圳醫院感染性疾病科，廣東 深圳 518036）

替比夫定短期治療慢性乙型肝炎患者肌酸激酶的變化及預后分析

武 敬，彭雁忠，林曉華，賴雁威

（北京大學深圳醫院感染性疾病科，廣東 深圳 518036）

目的 分析慢性乙型肝炎(CHB)患者應用替比夫定(TBV)短期治療后肌酸激酶(CK)水平的變化以及相關影響因素。方法 回顧性分析82例我院應用TBV治療的CHB患者的臨床資料，療程6個月，每月隨訪1次，檢測并計算CK升高程度、乙型肝炎病毒（HBV）DNA轉陰率、乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）轉陰率、HBeAg血清學轉換率以及丙氨酸轉氨酶（ALT）復常率。應用Pearson直線相關分析法評估TBV劑量及療程與血清CK值的相關性，應用COX比例風險模型分析CHB患者CK升高的影響因素。結果 在隨訪6個月期間，HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBeAg血清學轉換率在第4月末為峰值(P<0.05)，而CK升高程度以及ALT復常率在第6月末為峰值(P<0.05)；TBV劑量與血清CK值呈正相關(P<0.05)，而TBV療程與血清CK值無相關性(P﹥0.05)；他汀類藥使用史以及運動量是CHB患者CK升高的危險因素(P<0.05)。結論 TBV短期治療劑量與CHB患者CK升高程度呈正相關，應重點監測聯用他汀類藥患者且應減少劇烈活動，預后指標改善顯著。

慢性乙型肝炎；替比夫定；肌酸激酶；預后；危險因素

替比夫定(Telbivudine，TBV)是新型的胸腺嘧啶核苷類似物，臨床適用范圍為存在明確乙型肝炎病毒復制證據，血清轉氨酶(ALT或AST)水平持續升高以及有肝臟活動性病變臨床證據的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)成年患者[1]。但是由于國內TBV的臨床應用時間較短，因此TBV的臨床療效、預后指標以及不良反應等重要指標仍未完全明確，其中目前臨床較為關注的不良反應為部分患者服用TBV后出現血清肌酸激酶 (creatine phosphokinase，CK)升高，同時伴有或不伴有肌無力以及肌肉疼痛等臨床癥狀[2]。對于TBV的治療方案與CK升高水平的相關關系，以及影響CK水平升高的危險因素，目前尚無充分臨床研究進行分析，因此本研究通過分析CHB患者應用TBV短期治療劑量的臨床資料，以探討與CK升高程度相關的危險因素以及TBV的最佳治療方案，現分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月至2013年6月在我院應用TBV治療的82例CHB患者作為研究對象進行回顧性分析，其中男46例，女36例，平均年齡(39.2±8.6)歲，均簽訂知情同意書。納入標準：（1）診斷標準參考中華醫學會肝病學分會的 《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》標準[3]；（2）6個月內未使用核苷類藥物、胸腺肽以及α干擾素等其他免疫調節劑；（3）連續服用TBV時間為6個月。排除標準：（1）患失代償期肝硬化；（2）合并丙型肝炎病毒等其他肝炎病毒感染、其他自身免疫性、藥物性肝病等引起的丙氨酸轉氨酶(ALT)升高或肝病；（3）患肝癌、肝移植術后患者以及孕婦、哺乳期婦女；（4）6個月內使用過抗病毒藥或免疫調節劑治療；（5）診斷或懷疑有肌炎、肌病或周圍神經病的患者。

1.2 治療方案

采用替比夫定片(瑞士諾華制藥科技有限公司，批號：X0595，規格：600 mg/粒)口服，600 mg，每天1次。同時所有患者均給予常規護肝、對癥及支持治療。觀察療程6個月。

1.3 檢測指標

患者在治療過程中每月定期予以門診隨訪，檢測CK、乙型肝炎病毒DNA(HBV DNA)、乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)以及ALT。ALT及CK指標應用日本 M150CHEMIX-180全自動生化分析儀檢測，HBeAg標志物采用酶聯免疫吸附試驗 （ELISA法）測定，HBV DNA應用熒光定量PCR法檢測。

計算CK升高程度、HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBeAg血清學轉換率以及ALT復常率。其中CK升高程度評估分級標準[4-6]以正常上限(upper limit of normal，ULN)為劃分標準：（1）0級：CK水平小于1×ULN；（2）1級：CK水平在1×ULN與3×ULN之間；（3）2級：CK水平在3×ULN與7×ULN之間；（4）3級：CK水平在7×ULN與10×ULN之間；（5）4級：CK水平大于10×ULN。CK正常值為24～170 U/L，本研究CK升高程度統計3級及4級例數占總例數比例。

1.4 臨床調查有關影響因素

所有患者均收集臨床指標，調查內容主要包括：（1）一般項目：性別、年齡、吸煙、飲酒；（2）他汀類藥物使用史；（3）運動量(包括規律運動和體力勞動)；（4）肝硬化病史；（5）聯合抗病毒治療史。將所調查因素進行賦值并予以量化處理(見表1)。

表1 CHB患者CK水平升高的影響因子

1.5 統計學分析

采用SPSS 17.0軟件包進行統計學分析。應用Pearson直線相關分析法評估TBV劑量及療程與血清CK值的相關性，應用COX比例風險模型分析CHB患者CK升高的臨床影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 預后檢測指標比較

在隨訪6個月期間，HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBeAg血清學轉換率在第4月末為峰值(P< 0.05)，而CK升高程度以及ALT復常率在第6月末為峰值(P<0.05)，見表2。

2.2 TBV劑量及療程與血清CK值的相關分析

TBV劑量與血清CK值呈正相關性(r=0.652，P= 0.023)，而TBV療程與血清CK值無相關性 (r= 0.079，P=0.089)。

2.3 影響CHB患者CK水平升高的COX模型多因素分析

分析結果顯示他汀類藥使用史以及運動量是CHB患者CK升高的危險因素(P<0.05)，見表3。

2.4 不良反應分析

82例患者發生輕微肌肉酸痛3例(3.65%)，存在手腳麻木9例(10.98%)，腎損害3例(3.65%)，過敏性皮疹4例(4.88%)，未發生橫紋肌溶解癥。

3 討論

CHB的關鍵治療措施是規范的抗病毒治療，目前主要的抗病毒藥物為核苷(酸)類似物與干擾素。核苷(酸)類似物具有抗病毒作用強而迅速、服用方便、不良反應少且適應證較廣等優點，因此近年來已廣泛應用于臨床[7]。目前臨床公認的具有強效抗病毒活性的核苷(酸)類似物為TBV和恩替卡韋，其中TBV是近年來國內應用臨床治療CHB的抗病毒核苷類藥物，主要藥理學效應為對HBV DNA聚合酶有著強力的抑制作用，而不會對人體自身DNA聚合酶活性產生影響[8]。GLOBE研究結果以及臨床實踐發現，無論對HBeAg陽性或陰性的CHB患者，都有較好的病毒學應答和生物化學應答[9]。然而在TBV臨床應用過程中，容易發生CK升高甚至出現藥物相關性肌炎、肌病、橫紋肌溶解等不良反應，因此其安全性受到質疑。

表2 隨訪6個月各檢測指標比較 [例（%）]

表3 影響CHB患者CK水平升高的COX模型多因素分析

TBV導致神經肌肉病變的發病機制尚未完全明確，目前研究認為此不良反應與線粒體能量代謝障礙有關，表現為線粒體DNA聚合酶-1活性受到抑制，導致線粒體酶合成障礙[10]。TBV相關性CK升高及肌病多為輕度的CK水平升高，主要臨床表現為肌痛、無力和CK水平明顯升高。而停用TBV或輔酶Q10、肌苷等對癥治療后CK水平明顯下降，癥狀能得到緩解，但也有部分患者會出現橫紋肌溶解及腎臟損害等嚴重不良反應[7]。有臨床研究顯示即使在不停止TBV治療的情況下，超過90%的患者CK升高為一過性現象，是可逆的，推測CK升高的機制中可能不僅只是TBV所致，劇烈活動等誘因也起到重要的協同作用[11]。綜合近年來臨床研究發現，TBV引起神經肌肉病變不良反應可能與多種因素有關[12]：（1）劇烈運動；（2）聯合用藥，如他汀類藥物、干擾素等；（3）合并其他可能導致CK水平升高的疾病等，但是目前尚沒有充分臨床研究對此進行探討。因此深入研究CHB患者應用TBV藥物后導致CK升高的影響因素，包括TBV治療方案及臨床危險因素，為保障TBV臨床應用治療CHB的安全性提供臨床依據。

本研究結果顯示，CK升高程度與TBV劑量呈正相關性，而與TBV療程長短無相關性，此結果表明TBV的神經肌肉病變是具有劑量依賴性的，并存在劑量累積效應，而停用TBV大多會恢復正常水平，因此在臨床應用TBV時要注意避免超安全劑量使用，在發生肌病時應該立即停用TBV。在評估TBV藥物后導致CK升高的影響因素，結果顯示他汀類藥使用史以及運動量是危險因素，提示在應用TBV治療CHB過程中應該盡量避免聯合應用他汀類藥物，同時也要注意減少運動量，尤其避免劇烈運動。在隨訪6個月分析預后療效指標分析中，顯示HBV DNA轉陰率、HBeAg轉陰率、HBeAg血清學轉換率在第4月末即達到峰值，而CK升高程度以及ALT復常率在第6月末也達到峰值，因此這表明TBV6個月短期治療即能得到較好臨床療效，同時不良反應發生率小，說明安全性較好。由于本研究的觀察時間和樣本量的限制，因而本研究的結果尚需要進一步的多中心臨床研究來證實。

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（本文編輯 馬 薇）

The Analysis of the Variation of Creatine Kinase and Prognosis to Patients with Chronic Hepatitis B by Telbivudine Short-term Therapy

WU Jing,PENG Yanzhong,LIN Xiaohua,LAI Yanwei
(Department of Infectious Diseases,Shenzhen Hospital of Peking University,Shenzhen,Guangdong 518036,China)

Objective To analyze the variation of creatine phosphokinase(CK)and prognosis to patients with chronic hepatitis B(CHB)by telbivudine (TBV)short-term therapy.Methods The clinical data of 82 patients with CHB and

TBV were chosen to retrospective analysis.The course of treatment was 6 months and all patients were received follow-up once a month. The indexes of CK elevated level, HBV DNA conversion rate, HBeAg negative conversion rate,HBeAg seroconversion rate and ALT normal rate were detected and calculated.The relationships of the dosage and course of TBV and the serum level of CK were analyzed by Pearson linear correlation analysis.The risk factors to CK elevated level ofpatients with CHB were confirmed by COX proportional hazard model.Results During 6 months follow-up,the peak time of HBV DNA conversion rate,HBeAg negative conversion rate and HBeAg seroconversion rate was the end of the 4th month(P<0.05),and the peak time of CK elevated leveland ALT normalrate were the end ofthe 6th month (P<0.05).The positive correlation of the dosage of TBV and the serum level of CK were analyzed by Pearson linear correlation analysis(r=0.652，P=0.023),but the course of TBV and the serum level of CK were confirmed to no correlation (r=0.079，P=0.089).The stating administration and quantity of motion were confirmed to risk factors to CK elevated level of patients with CHB by COX proportional hazard model(P<0.05).Conclusion The dosage of TBV at short-term therapy was positive correlation to CK elevated level in patients with CHB,and the patients with stating administration history should reduce quantity of motion to improve the prognosis.

chronic hepatitis B;telbivudine;creatine phosphokinase;prognosis;risk factor

R512.6+2

B

10.3969/j.issn.1674－070X.2014.07.012.047.04

2014－02－21

武 敬，男，副主任醫師，主要從事病毒性肝炎診治的研究。