環磷酰胺治療系統性紅斑狼瘡的卵巢毒性及防治

林 琦 魏蔚霞 王慶文 吳倩羽 蔡月明 曾沛英 吳瑞芳

1.北京大學深圳醫院風濕免疫科，廣東 深圳 518036；2.北京大學深圳醫院婦產科，廣東 深圳 518036

系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種慢性多系統損害的自身免疫性疾病，以炎癥反應和血管異常為主要病理改變，血清存在包括抗核抗體在內的多種自身抗體。SLE的患病人群尤其以20～40歲的育齡女性多見[1]。目前對重癥SLE的治療，環磷酰胺（CTX）與激素聯合治療能有效地誘導疾病緩解，阻止和逆轉病變的發展，改善遠期預后[2]。然而SLE患者接受CTX治療后，50%以上患者出現卵巢早衰（POF）；隨著SLE臨床緩解率的提高，這類人群面臨著卵巢功能衰退、不孕不育等問題，嚴重影響了患者生活質量及家庭幸福。因此，使用CTX時加強對女性SLE患者卵巢功能的保護極其重要。本文通過總結今年來國內外相關文獻，闡述CTX治療SLE的卵巢毒性及防治情況。

1 CTX治療SLE的臨床應用及其卵巢毒性

CTX是一種烷化劑，為細胞周期非特異性細胞毒藥物，但對G2期作用更強；常用于腫瘤化療、重癥SLE及其他自身免疫性疾病的治療。研究表明CTX對性腺的抑制與其累積劑量相關。CTX最低導致性腺毒性的累積劑量：在青春期前女性為400 mg/kg，育齡期女性為200～300 mg/kg。文獻報道[3-5]，SLE患者接受CTX治療后，半數以上患者出現POF，其中 30歲以上者為 100%，20～30歲者為50%，20歲以下者為13%。卵巢功能損害表現為：女性在青春期前可能伴隨初潮推遲或閉經，以及女性第二性征發育的遲滯；青春期女性可能出現月經稀發、量少，以及POF，導致其提早出現月經紊亂、難受孕、絕經提前或出現骨質疏松、盜汗、潮熱等及泌尿及心血管系統的圍絕經期癥狀，且女性動脈粥樣硬化可能因POF而提早出現。此外，應警惕CTX致畸風險，育齡期婦女在用藥期間及停藥3個月內需避孕[6]。

2 CTX導致卵巢功能損傷的機制

CTX作為化療中的烷化劑最易致卵巢受損，其主要因為其細胞非周期性作用，對成熟卵母細胞及原始卵泡的前顆粒細胞均起作用，導致最后可能出現POF[6-7]。卵巢功能障礙最直接表現為卵泡數量減少，間接表現為基礎雌二醇（E2）及基礎卵泡刺激素（FSH）水平的變化；病理表現為卵泡減少至缺失，甚至出現卵巢組織纖維化。

3 CTX治療SLE中卵巢功能的保護研究

在預防CTX損傷SLE卵巢功能的研究方面，目前研究出的方法有卵母細胞的冷凍保存、胚胎的冷凍保存、卵巢組織的冷凍保存、卵巢移植、GnRH類似物的應用、口服避孕藥等，每種方法各有優缺點且適用范圍不同[9]。

3.1 冷凍保存技術對卵巢的保護

目前卵巢保護中較廣泛應用的冷凍保存輔助生殖技術有卵母細胞凍存、胚胎冷凍、卵巢組織凍存等。卵母細胞凍存可為無性伴侶女性、育齡期婦女、推遲生育或無法選擇胚胎凍存的女性提供一個選擇，但成熟卵母細胞冷凍存活率較低[10]。胚胎冷凍是目前臨床較常用，同時也是唯一目前北美生殖醫學委員會認可臨床開展的輔助生殖技術[11]。胚胎冷凍存活率為35%～90%，所統計的妊娠率高于60%[12]。但是采取上述措施前均需幾周至幾個月時間通過超促排卵方式獲取卵母細胞，可能引起患者體內雌激素水平升高而導致SLE原發病加重，延誤治療時機。而在不需要促排卵的前提下，通過治療前冷凍卵巢組織而保存卵泡，病情緩解后行自體卵巢移植亦能減少卵巢過度刺激綜合征，省時、經濟。但卵巢組織冷凍保存-自體移植存在手術風險的安全性及倫理問題仍亟需解決。

3.2 促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物對卵巢的保護

由下丘腦脈弓狀核神經細胞分泌、并能與垂體前葉的GnRH受體結合后調節促性腺激素的合成與分泌的激素即為GnRH類似物；而GnRH激動劑（GnRH-a）和GnRH拮抗劑（GnRH antagonist，GnRH-A）為人工合成的 GnRH 類似物。

GnRH-a是通過抑制垂體分泌FSH/黃體生成素（LH）而使卵泡的有絲分裂得到抑制，使卵巢的儲備功能得到保護；CTX治療結束及停用GnRH-a，原始卵巢能繼續正常發育成熟，所以將GnRH-a預防性應用于化療前成為當前的研究熱點[13]，并已在國外的SLE患者臨床研究中得到證實。另外，GnRH-a首次給藥初期具有短暫刺激FSH和LH升高及反跳作用，使卵巢性激素短暫升高，從而使卵泡處于短暫的生長活躍期，即所謂“點火”作用時期，1～2周；故主張在使用CTX前10～14 d啟用GnRH-a保護卵巢功能。Somers等[14]曾進行一項臨床試驗，將40例接受每月1次CTX沖擊治療的SLE患者隨機分為試驗組和對照組，每組各20例，試驗組每月注射1次3.75 mg GnRH-a（曲普瑞林），對照組未使用；結果發現試驗組僅1例發生POF，而對照組則有6例發生POF。類似的結論在相關實驗中得到證實[4,14-15]。國內梁柳琴等[16]亦針對GnRH-a對CTX治療紅斑狼瘡患者卵巢的保護進行了相關的臨床研究。

GnRH-A通過競爭性結合內源性GnRH快速抑制垂體，從而避免出現“點火”現象。對于GnRH-A目前的研究相對較少，尚無定論。文獻報道，GnRH-A可呈劑量依賴性地減少化療引起的卵巢損傷[17]；對CTX致損的小鼠卵巢功能無保護作用[18]；但卻能保存CTX共同處理SD大鼠的大部分初級卵泡保護卵巢的儲備功能[19]。

另外，也有人提出聯合應用GnRH-a和GnRH-A以更好地抑制垂體性腺軸，縮短化療前性腺抑制的時間，但目前相關的研究較少，仍需進一步大樣本的長期臨床觀察。

3.3 口服避孕藥對卵巢的保護

避孕藥中的雌孕激素通過對下丘腦-垂體-卵巢軸的負反饋抑制而減少FSH和LH的合成與釋放，使卵泡處于抑制狀態[20]，由此降低卵泡對CTX的敏感性而保護卵巢。既往曾因擔心口服避孕藥（OC）造成SLE復發而一直作為禁忌。但國際多中心狼瘡研究結果顯示，OC可治療年輕女性SLE的卵巢囊腫及糖皮質激素導致的骨質疏松，而且其SLE病情反復情況較不口服避孕藥者少，故SLE使用OC被認為是安全的，但須使用以孕激素為主的避孕藥[21]。而對于SLE病情活動、SLE合并抗磷脂綜合征、狼瘡性腎炎、有血栓形成或高凝傾向者不宜使用OC[22]。

4 評估卵巢儲備功能的指標

卵泡池大小即卵泡數量和卵泡質量共同決定卵巢的儲備功能，以往主要的臨床指標有年齡、基礎FSH、卵泡計數（AFC）、基礎抑制素B水平、基礎E2水平等。另因有些較小卵泡在超聲圖像中看不清楚，而抗苗勒管激素（AMH）可由不同大小的卵泡產生，故可將AMH與上述指標聯合起來評估卵巢儲備功能。

綜上所述，CTX治療SLE易致卵巢毒性。目前冷凍保存輔助生殖技術保護卵巢存在一定局限性；而CTX聯合應用GnRH類似物、特別是聯合GnRH-a能較好保護SLE卵巢功能，同時，亦需大樣本的研究觀察進一步證實。臨床可將 AMH 聯合 AFC、性激素（FSH、LH、E2等）評價 CTX 初治前后的SLE女性患者中的卵巢儲備功能，及CTX對女性卵巢功能的影響及最低損害劑量；通過分析對比AMH與傳統卵巢儲備功能篩查方法的有效性及一致性，為卵巢功能的評估提供一種更準確、方便、經濟的方法。

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